Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Самара, Россия

РЕЗЮМЕ. Игровые механики широко применяются в обучении для направленного изменения поведения и когнитивных процессов. Использование игр в процессе обучения способствует повышению концентрации внимания, улучшению усвоения материала, снижению напряжения от сложности процесса обучения и поддерживает интерес к обучению.

Несмотря на широкое распространение игровых методик в процессе обучения, единое мнение относительно употребления терминов «геймификация» и «игропрактики» ещё не сформировалось. В статье рассматриваются сходства и различия классических игровых методик и компьютерных игр, а также существующие возможности и ограничения использования игр в образовательном процессе.

В статье обсуждаются возможности применения игровых механик в преподавании патофизиологии. При проведении контрольных тестирований студентов, а также интерактивного голосования во время занятий возможно использование on-line игровых сервисов. В свободном доступе имеются компьютерные игры, построенные на основе моделирования взаимодействия клеток иммунной системы и предоставляющие игроку в дополнение к игровым заданиям блоки теоретической информации по теме. Для создания дискуссии на тему актуальных вопросов современного здравоохранения используются деловые игры. Этот формат игры подходит, например, при обсуждении роли и механизмов вакцинации в изменении иммунологической реактивности организма.

В то же время использование игр в процессе обучения необходимо избегать излишней игровой нагрузки, поскольку существует ещё одна роль игры — как средство отдыха и восстановления ресурсов обучающегося.

Изучение феномена геймификации представляет несомненный интерес для понимания механизмов его положительного влияния на изменение познавательного поведения обучающихся (библ.: 18 ист.).

Для цитирования: Федорина Т. А., Слатова Л. Н. Особенности геймификации в преподавании патофизиологии // Клиническая патофизиология. 2021. Т. 27, № 4. С. ______ .

Ключевые слова: игра, геймификация, патофизиология, высшее образование, медицина, деловые игры, обучение

Samara State Medical University, Samara, Russia

Abstract. Game mechanics are widely used in learning for targeted changes in behavior and cognitive processes. The use of games in the learning process improves concentration, enhances learning, reduces stress from the complexity of the learning process and maintains interest in learning. Despite the widespread use of games in the learning process, there is no consensus on the use of the terms "gamification" and "game practices". In the article authors consider similarities and differences between classical game techniques and computer games, and the existing possibilities and limitations of game usage in educational process.

Also, authors discuss the possibilities of using game mechanics in teaching pathophysiology. It is possible to use on-line game services for control tests of students as well as interactive voting during classes. There are computer games available which are based on immune system cell interaction modeling and provide the player with blocks of theoretical information on the topic in addition to game tasks.

Business games are used to generate discussion on topical issues of contemporary health care. For example, this game format is suitable when we discuss the role and mechanisms of vaccination in altering the immunological reactivity of the body. At the same time the use of games in the learning process should avoid excessive play, as there is another role of the game - as a means of rest and recovery of the learner's resources.

The study of the phenomenon of gamification is of undoubted interest for understanding the mechanisms of its positive impact on the change of cognitive behavior of students (bibliography: 18 refs).

Citation: Fedorina T. A., Slatova L. N. Features of gamification in teaching pathophysiology. Clinical Pathophisiology. 2021; 27 (4): _____.

Keywords: game, gamification, pathophysiology, higher education, medicine, business games, learning.

Применение игровых механик имеет большое значение для положительного влияния на поведение и когнитивные процессы путем улучшения системы или сервиса с помощью мотивационных возможностей и путем предоставления аналогичного опыта [1]. Логика игры используется для тренингов в различных сферах деятельности — от образования до бизнес-процессов.

Термин «геймификация» (gamification) был предложен в 2002 г. американским программистом Ником Пеллингом (NickPelling) [2]. Под геймификацией в широком смысле подразумевают использование игровых механик в неигровом контексте. K. Huotari и J. Hamari относят геймификацию к методу проектирования систем, услуг, организаций и видов деятельности с целью создания опыта и мотивации, аналогичных тем, которые возникают во время игры, с дополнительной образовательной целью повлиять на поведение пользователей [3].

К подобным игровым методикам можно отнести бонусные системы банков и торговых сетей, балльные системы расчета премиальных выплат в организациях, а также применение в педагогических практиках. При этом, используя приемы гейм-дизайна и знания психологии, специалист (игропрактик) способен превратить повседневные задания в интересную игру с системой поощрений.

Построение игр может происходить с использованием различных моделей геймификации. К ним относятся модель PBL (от англ. points, badges, leaderboards), модель К. Вербаха и Д. Хантера, модель Ю-Кай Чоу, модель геймификции для электронного обучения, а также другие авторские модели, например, описанные в работе Е. О. Акчелова и Е. В. Галаниной [4].
Использование игровых механик в процессе обучения («game based learning») применяется давно. При этом в отечественной литературе более широкое распространение получили термины «игропрактики» и «игрофикация», в то время как понятие «gamification» и «game» традиционно ассоциируется именно с компьютерными технологиями, в отличие от «play», применяемого к играм между людьми. Эта разница хорошо заметна в контекстах употребления слов «игрок» и «геймер». В то же время, общепринятого мнения по поводу различия в использовании этих терминов для обозначения игровых методик не сложилось [3, 5, 6].В работе S. Warsinsky et al. был проведен обзор 206 исследований с медицинской тематикой, содержащих термины, связанные с геймификацией, и обнаружено, что четким определением сопровождаются менее половины упоминаний этой концепции [7].

Игровые механики в образовании могут применяться локально — преподавателями на занятиях, а могут поддерживаться на уровне образовательных организаций. Среди положительных сторон игровых механик можно выделить повышение концентрации внимания, что способствует улучшению усвоения материала, снижение напряжения от сложности процесса обучения, поддержание интереса к обучению, уход от рутинности и скуки учебных занятий [8].

Новый всплеск интереса к использованию игровых технологий связан с расширением дистанционных форматов обучения, бурным развитием цифровых технологий и on-line сервисов [9]. Игровые проекты были запущены в области естествознания (Crystal Island от разработчиков North Carolina State University), математики («Minecraft: Education Edition»), иностранных языков («LinguaLeo»). Помимо компьютерных игр существуют и другие формы применения цифровых игровых методик в обучении: мобильное обучение (mLearning), микрообучение (microlearning), обучение в социальных сетях, интерактивное видеообучение [2]. Так с помощью ресурсов Kahoot!, Mentimeter и подобных им возможно проводить on-line контроль усвоения знаний непосредственно во время занятий со студентами и получать немедленную оценку ответов [10, 11]. При выборе компьютерных игровых методик сложность для преподавателей и администрации заключается в выборе адекватной платформы и интеграции в учебную программу.

Повышение доступности цифровых платформ, мобильных устройств и программного обеспечения делают актуальным изучение возможностей применения цифровых игровых механик в медицине. Так, при изучении особенности построения игровых моделей для обучения пациентов M. Schmidt-Kraepelinetal. обнаружили 143 связанных со здоровьем игровых мобильных приложений из Apple App Store и Google Play Store, а V.W.S. Chengetal. проводили анализ на примере 50 мобильных приложений для улучшения психического здоровья [12, 13]. В этом контексте преподавание патофизиологии представляет несомненный практический интерес для внедрения компьютерных игровых процессов, поскольку предмет соединяет и теоретические основы, и клинические аспекты, и экспериментальное моделирование.

Учебные игры имеют общие с другими игровыми методиками черты: наличие правил и четко поставленной цели, возможность выбора игроком персональных настроек или сценариев, возможность ошибаться, оценка результатов игры, наличие системы поощрений. Право на ошибку позволяет игрокам не бояться получить значимое наказание и дает возможность экспериментировать и предлагать нестандартные решения. В то же время использование игровых механик в обучающих целях имеет свои особенности и ограничения. Благодаря возможности выбора становится возможным персонифицировать изначально универсальные сценарии игры, вызвать чувство сопричастности у игрока, а также направленно управлять познавательной деятельностью игрока в рамках учебного курса.

Примером системы поощрений могут служить внедренная на кафедре общей и клинической патологии: патологической анатомии, патологической физиологии Самарского государственного медицинского университета система наград за учебную и научную активность. К такой деятельности относится работа в студенческом научном кружке, ответы на ситуационные задачи, приводимые в лекциях, практическая работа в лаборатории кафедры.
Учебные цели требуют необходимость отклика преподавателя на правильные или неправильные решения игрока, а также система оценки результатов. В этом аспекте удобство цифровых платформ заключается в получении практически моментального отклика от принятого решения, что позволяет закрепить нужные результаты и отработать ошибки. Это отличает цифровые технологии от аналоговых, где на проверку задания у всей группы или факультета у одного педагога может уйти гораздо больше времени, чем длительность изучаемой темы.

Иллюстрацией этого может стать наш опыт использования on-line игровых сервисов Kahoot! и Mentimeter для проведения контрольных тестирований студентов при очных занятиях по патологической анатомии и патофизиологии, а также интерактивного голосования во время лекций или практических занятий. Несомненным удобством применения данных платформ является интерактивная составляющая и практически мгновенная визуализация статистики ответов студентов, что поддерживает интерес студентов к лекции и дает преподавателю информацию об уровне знаний и усвоении материала.

Минусом данного подхода является необходимость использования устройств с устойчивым выходом в интернет, поиск сайта и введение кодов перед голосованием, а также время ожидания ответов при опросе больших групп. Подобное использование данных платформ для изучения предмета встретилось в работе D. Neureiteretal, где, по данным тестирования студентов, был показан положительный эффект от применения on-line игровых платформ типа Kahoot! для обучения в различных областях патологии [14].

Также трудности в создании учебного игрового курса связаны с тем, что с одной стороны сценарий предусматривает изложение цели игры, правил, с другой — он должен соответствовать учебным целям. Необходимо помнить, что содержание игры не равно изложению информации учебников, лекций и практикумов.

Цель учебной игры заключается в целенаправленном изменении учебного поведения и управления им. Игра должна помогать решать сложные вопросы, ответ на которые неочевиден для обучающихся, но имеет важное значение для практики. Как показал анализ представленных в свободном доступе игр, затрагивающих проблемы патофизиологии, наиболее часто упоминается тема иммунного ответа или клеточной биологии.

В качестве примера построения подобных игр можно привести следующие русскоязычные проекты, посвященные иммунитету. Игра «OPSONIZED», выполненная Я. Лобановой и В. Коробейниковым, помогает изучить основные механизмы и этапы работы адаптивного иммунитета [15]. Интерфейс игры включает задания по управлению структурой ДНК, образованию антител, функции В-лимфоцитов и другие. Кроме этого, имеется блока информации для подробного изучения взаимодействия клеток иммунной системы. Тему иммунитета затрагивает action-игра «ВИРУСНЯ», разработанная Kartofagen [16]. Игра симулирует процессы, возникающие при попадании коронавируса в организм. Базовой задачей игры является знакомство с основными классами клеток врожденного и приобретенного противовирусного иммунитета. Подробные описания функции клеток иммунной системы, наличие нескольких уровней прохождения («Глава 1. Слизистая. Врожденный иммунитет» и «Глава 2. Легкие. Приобретенный иммунитет»), визуальный ряд, основанный на компьютерных моделях реальных процессов, делают игру интересной и полезной для игроков.

В то же время важно понимать, что применение игровых методик в образовательном процессе имеет существенное ограничение. Отличительной особенностью использования игровых практик в образовании является невозможность выполнения принципа добровольности входа в игру и выхода из нее. Участники игры так или иначе обязаны в ней участвовать для выполнения обучающей программы. Примером могут служить деловые игры, применение которых при изучении патологической физиологии способствует формированию клинического мышления у студентов [17]. В процессе игры студенты заранее разделяются преподавателем на команды и меняют роли в процессе игры.

Несмотря на это, по данным Л. Е. Беляевой и соавт., полученным при анкетировании студентов, 93% опрошенных студентов рекомендуют более широко использовать деловые игры при проведении занятий по дисциплинам «Патологическая физиология» и «Клиническая патологическая физиология» [18].

При преподавании патофизиологии деловая игра применяется нами во время изучения иммунопатологии. Проблемой для изучения является современное представление о роли и механизмах вакцинации в изменении иммунологической реактивности организма. Студенты группы (12–14 человек) разделяются на 4 группы: представители власти, фармакологических компаний, иммунологи и противники вакцинации. Преподаватель модерирует дискуссию, задавая вопросы или демонстрируя учебные материалы. Обсуждение данной темы вызывает живой отклик у студентов и способствует усвоению материала по патологии иммунной системы.

Однако при использовании игровых практик в процессе обучения необходимо помнить, что игра, в известной степени, является отдыхом от рутины, уходом в иную реальность, отличную от обыденной. Поэтому, избыточная нагрузка игровыми практиками в учебном процессе недопустима. Игра, занимающая слишком много времени и внимания индивида, будет вызывать усталость и отторжение, не только за счет перегрузки психики однотипной деятельностью, но и за счет исчезновения возможности отдохнуть играя. Игра не должна становиться самоцелью ни для преподавателя, ни для студента. По нашим наблюдениям, расширение объемов дистанционного обучения, связанное с пандемией COVID-19, привело к снижению частоты использования элементов геймификации во время занятий. Это связано с необходимостью ограничения времени пребывания за компьютером, а также с формированием психологической усталости от on-line обучения у студентов.

Применение компьютерных игр в образовании требует от преподавателей определенных навыков работы с цифровыми устройствами и времени на их освоение. Разработка цифровых решений под конкретные задачи нуждается в поиске команды разработчиков и достаточном объеме финансирования, также финансовые вливания могут потребоваться на постоянной основе для поддержания работоспособности и обновления on-line проектов. Кроме этого, для реализации цифровых решений необходима соответствующая техника, что также требует финансовых затрат от всех участников процесса. Процесс аутентификации игрока затрагивает юридические вопросы работы с персональными данными и предъявляет большие требования к сетевой безопасности.

Таким образом, можно заключить, что внедрение игровых методик в образовательный процесс используется для повышения мотивации обучающихся и их вовлеченности в образовательный процесс. Несмотря на то, что спектр применения компьютерных игр в образовании стремительно расширяется, традиционные игровые механики остаются широко распространенными. В то же время применение геймификации для обучения требует умеренности, чтобы избежать негативных последствий.

Изучение данного феномена необходимо, чтобы понять механизмы, с помощью которых геймификация может положительно повлиять на изменение познавательного поведения обучающихся, и поможет практикующим специалистам в разработке высоко мотивирующих и эффективных образовательных продуктов.

1. Legaki N. Z., Xi N., Hamari J., Karpouzis K., Assimakopoulos V. The effect of challenge-based gamification on learning: An experiment in the context of statistics education // Int. J. Hum. Comput. Stud. 2020. Vol.144. P.102496. DOI: 10.1016/j.ijhcs.2020.102496
2. Чагин С. С. Геймификация профессионального образования: стоит ли игра свеч? // Профессиональное образование и рынок труда. 2021. № 1. C. 26–35. DOI: 10.24412/2307-4264-2021-01-26-35
3. Huotari K., Hamari J. A definition for gamification: anchoring gamification in the service marketing literature // Electron. Markets. 2016. Vol. 27, N 1. Р. 21–31. DOI: 10.1007/s12525-015-0212-z
4. Акчелов Е. О., Галанина Е. В. Новый подход к геймификации в образовании // Векторы благополучия: экономика и социум. 2019. Т. 1. № 32. С. 117–132.
5. Орлова О. В., Титова В. Н. Геймификация как способ организации обучения // Вестник Томского государственного педагогического университета. 2015. Т. 9. № 162. С. 60–64.
6. Никитин Г. М. Геймерство как социокультурный феномен в современной педагогической науке // Педагогика: история, перспективы. 2020. Т. 3. № 5. С. 42–55. DOI: 10.17748/2686-9969-2020-3-5-42-55
7. Warsinsky S., Schmidt-Kraepelin M., Rank S., Thiebes S., Sunyaev A. Conceptual Ambiguity Surrounding Gamification and Serious Games in Health Care: Literature Review and Development of Game-Based Intervention Reporting Guidelines (GAMING) // J. Med. Internet Res. 2021. Vol. 23, N 9. P. e30390. DOI: 10.2196/30390
8. Ismail M. A., Ahmad A., Mohammad J. A. et al. Using Kahoot! as a formative assessment tool in medical education: a phenomenological study // B. M. C. Med. Educ. 2019. Vol. 19, N 1. P. 230. DOI: 10.1186/s12909-019-1658-z
9. Романовская В. Б., Киселева И. А. Новые технологии в образовании: тенденции будущего (компьютерные игры в образовательном процессе) // Теория государства и права. 2021. Т. 3, № 24. С. 139–147. DOI 10.47905/MATGIP.2021.23.3.008
10. www.kahoot.com. Доступен по: https://kahoot.com/ (дата обращения 20.10.2021).
11. www.mentimeter.com. Доступен по: https://www.mentimeter.com/ (дата обращения 20.10.2021).
12. Schmidt-Kraepelin M., Toussaint P. A., Thiebes S., Hamari J., Sunyaev A. Archetypes of Gamification: Analysis of mHealth Apps // JMIR Mhealth Uhealth. 2020. Vol. 8, N 10. P. e19280. DOI: 10.2196/19280
13. Cheng V. W. S., Davenport T., Johnson D., Vella K., Hickie I. B. Gamification in Apps and Technologies for Improving Mental Health and Well-Being: Systematic Review. // JMIR Ment. Health. 2019. Vol. 6, N 6. P. e13717. DOI: 10.2196/13717
14. Neureiter D., Klieser E., Neumayer B. et al. Feasibility of Kahoot! as a Real-Time Assessment Tool in (Histo-)pathology Classroom Teaching // Adv. Med. Educ. Pract. 2020. Vol. 11. P. 695–705. DOI: 10.2147/AMEP.S264821
15. www.korogames.itch.io/opsonized. Доступен по: https://korogames.itch.io/opsonized (дата обращения 20.10.2021).
16. www.kartofagen.itch.io/virusnia. Доступен по: https://kartofagen.itch.io/virusnia (дата обращения 20.10.2021).
17. Чагина Е. А., Турмова Е. П., Ханина Е. Е. Использование инновационных технологий в преподавании дисциплины «Патологическая физиология» // Евразийское научное объединение. 2021. № 3–2 (73). C. 165–169. DOI 10.5281/zenodo.4672463
18. Беляева Л. Е., Лигецкая И. В., Хитева С. А. Использование элементов деловых игр при преподавании дисциплин «Патологическая физиология» и «Клиническая патологическая физиология» как способ формирования клинического мышления будущих врачей В сб.: Инновационные обучающие технологии в медицине: сборник материалов Республиканской научно-практической конференции с международным участием. Витебск; 2017. C. 5–9.

REFERENCES
1.Legaki N. Z., Xi N., Hamari J., Karpouzis K., Assimakopoulos V. The effect of challenge-based gamification on learning: An experiment in the context of statistics education. Int J Hum Comput Stud. 2020; 144: 102496. DOI:10.1016/j.ijhcs.2020.102496.
2. Chagin S. S. Gamification of Vocational Education: Is the Game Worth the Candle? Profesisonal'noe obrazovanie i rynok truda. 2021; (1): 26–35. (In Russian) DOI: 10.24412/2307-4264-2021-01-26-35
3. Huotari K., Hamari J. A definition for gamification: anchoring gamification in the service marketing literature. Electron Markets. 2016; 27 (1): 21–31. DOI: 10.1007/s12525-015-0212-z
4. Akchelov E. O., Galanina E. V.New approach to gamification in education. Vektory blagopoluchiya: ekonomika i sotsium. 2019; 1 (32): 117–132. (In Russian)
5. Orlova O. V., Titova V. N. Gamification as a way of learning organization. Vestnik Tomskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta. 2015; 9 (162): 60–64. (In Russian)
6. Nikitin G. M. Gaming as a sociocultural phenomenon in modern pedagogical science. Pedagogy: history, prospects.2020; 3 (5): 42–55. (In Russian) DOI: 10.17748/2686-9969-2020-3-5-42-55
7. Warsinsky S., Schmidt-Kraepelin M., Rank S., Thiebes S., Sunyaev A. Conceptual Ambiguity Surrounding Gamification and Serious Games in Health Care: Literature Review and Development of Game-Based Intervention Reporting Guidelines (GAMING). J Med Internet Res. 2021; 23 (9): e30390. DOI: 10.2196/30390
8. Ismail M. A., Ahmad A., Mohammad J. A.et al. Using Kahoot! as a formative assessment tool in medical education: a phenomenological study. BMC Med Educ. 2019; 19 (1): 230. DOI: 10.1186/s12909-019-1658-z
9. Romanovskaya V. B., Kiseleva I. A. New technologies in education: trends of the future (computer games in the educational process). Teoriya gosudarstva i prava. 2021; 3 (24): 139–147. (In Russian) DOI 10.47905/MATGIP.2021.23.3.008
10. www.kahoot.com. Available by: https://kahoot.com/ (accessed 20.10.2021).
11. www.mentimeter.com. Available by: https://www.mentimeter.com/ (accessed 20.10.2021).
12. Schmidt-Kraepelin M., Toussaint P. A., Thiebes S., Hamari J., Sunyaev A. Archetypes of Gamification: Analysis of mHealth Apps. JMIR Mhealth Uhealth. 2020; 8 (10): e19280. DOI:10.2196/19280
13. Cheng V. W. S., Davenport T., Johnson D., Vella K., Hickie I. B. Gamification in Apps and Technologies for Improving Mental Health and Well-Being: Systematic Review // JMIR Ment Health. 2019; 6 (6): e13717. DOI: 10.2196/13717
14. Neureiter D., Klieser E., Neumayer B. et al. Feasibility of Kahoot! as a Real-Time Assessment Tool in (Histo-)pathology Classroom Teaching. AdvMedEducPract. 2020; 11: 695–705. DOI: 10.2147/AMEP.S264821
15. www.korogames.itch.io/opsonized. Available at: https://korogames.itch.io/opsonized (accessed 20.10.2021).
16. kartofagen.itch.io/virusnia. Available at: https://kartofagen.itch.io/virusnia (accessed 20.10.2021).
17. Chagina E. A., Turmova E. P., Khanina E. E. The use of innovative technologies in teaching the discipline "General pathology". Eurasian Scientific Association. 2021; 3–2 (73): 165–169. (In Russian) DOI: 10.5281/zenodo.4672463
18. Belyaeva L. E., Ligetskaya I. V., Khityova S. A.The use of elements of business games in teaching the disciplines of "pathological physiology" and "clinical pathological physiology" as a way of forming the clinical thinking of future doctors.In: Innovatsionnye obuchayushchie tekhnologii v meditsine: sbornik materialov Respublikanskoi nauchno-prakticheskoi konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem (Innovative teaching technologies in medicine: collection of materials of the Republican scientific and practical conference with international participation). Vitebsk; 2017. P. 5–9. (In Russian)

Авторы внесли равный вклад в данную работу и сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Authors contributed equally into this work and declare no conflict of interest.

¹ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Смоленск, Россия
² Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», г. Санкт-Петербург, Россия

Представлена информация из жизни сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней Смоленского государственного медицинского университета, принимавших участие в Великой Отечественной войне (13 рис., библ.: 6 ист.).

Ключевые слова: Великая Отечественная война, кафедра пропедевтики внутренних болезней, Смоленский государственный медицинский университет

¹ Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia
² Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia

Inforformation from the life of employees of Propedeutics of Internal Diseases Department of Smolensk State Medical University Who Took Part in the Great Patriotic War is presented (13 figs, bibliography: 6 refs).

Ключевые слова: the Great Patriotic War, Propedeutics of Internal Diseases Department, Smolensk State Medical University

75 лет отделяют нас от Великой Победы в самой жестокой и кровопролитной войне XX-го столетия. Многих уже нет среди нас, но память о героях, которые, рискуя жизнью, спасали нашу Родину и страны Европы от фашистской агрессии, живет в сердцах благодарных потомков.

Советские медики вместе с воинами прошли дорогами войны до победного мая 1945 гг. В годы Великой Отечественной войны на фронте и в тылу трудились 200 тысяч врачей и полмиллиона среднего медицинского персонала. Медиками была оказана помощь более 17 миллионам раненых. В напряженные периоды боевых действий рабочий день врачей и сестер медсанбатов и фронтовых госпиталей нередко длился несколько суток. В трудных условиях они делали все возможное, а часто и невозможное, чтобы спасти, сохранить жизнь и вернуть в строй раненых воинов. Не случайно героическая работа медицинских работников в годы войны приравнивалась к боевому подвигу.

Многие преподаватели нашего вуза внесли свой вклад в эту Великую Победу. Мы гордимся сотрудниками, связавшими после окончания Великой Отечественной войны свою дальнейшую жизнь с кафедрой пропедевтики внутренних болезней Смоленского медицинского института (ныне – Смоленского государственного медицинского университета), 100-летие которого отмечается в 2020 г. (рис. 1).

Вспомним их имена…

Зинаида Андреевна Горбункова родилась 24 декабря 1906 г. в семье служащего в г. Харбине, куда отец переехал в поисках работы (рис. 2). Через год семья вернулась в Россию и проживала в Саратовской губернии. После окончания Саратовского медицинского института в 1930 г. Зинаида Андреевна работала в поликлинике г. Саратова врачом-терапевтом (1931–1933 гг.), в госпитальной клинике Саратовского медицинского института сначала ординатором (1933–1935 гг.), затем ассистентом (1935–1941 гг.), проводила научные исследования. В 1939 г. успешно защитила кандидатскую диссертацию на тему: «Динамика протеинов крови при поражениях печени» [1].

Когда началась Великая Отечественная война, многие сотрудники медицинского института ушли на фронт, оставшиеся в городе работали в эвакогоспиталях Саратова, которые были основной госпитальной базой Сталинградского фронта. С 1941 г. Зинаида Андреевна, став военным врачом III ранга, выполняла обязанности ординатора госпиталя № 360 до 1942 г. Уровень оказания медицинской помощи в саратовских госпиталях был чрезвычайно высоким, выписка в строй достигала 85,6% несмотря на то, что количество раненых на одного врача иногда доходило до 100–150 человек. Впоследствии, в связи с увеличением доли тяжелораненых, выписка в строй постепенно снижалась и в среднем за годы войны по госпиталям области составила 71,1%. Усилиями саратовских медиков вернулись в строй 300 тысяч спасенных красноармейцев [4, 5].

З. А. Горбункова была награждена орденом «Знак Почета», медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.».

В последующие годы (1943–1944 гг.) Зинаида Андреевна работала ассистентом кафедры госпитальной терапии Саратовского медицинского института, а в октябре 1944 г. по приказу Министерства здравоохранения РСФСР была переведена в Смоленский медицинский институт, где возглавила кафедру пропедевтики внутренних болезней, отдав много сил ее возрождению в тяжелый период после освобождения Смоленска. Город был почти полностью разрушен (рис. 3, 4).

Кафедра была развернута на базе 2-й клинической больницы, сохранившейся в числе немногих во время оккупации, и размещалась в 4 палатах; не было ни учебной комнаты, ни лаборатории, ни наглядных пособий для учебного процесса. Необыкновенный оптимизм и высокая трудоспособность, опыт клинициста и талант педагога помогли Зинаиде Андреевне преодолеть трудности послевоенных лет. Доцент З. А. Горбункова исполняла обязанности заведующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней СГМИ в течение 16 лет [1].

Осенью 1960 г. она вернулась в г. Саратов и продолжила работу в Саратовском медицинском институте. В 1971 г. защитила докторскую диссертацию на тему: «Кислородная терапия при хронической легочно-сердечной и сердечно-легочной недостаточности», стала профессором. З. А. Горбункова заведовала кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов Саратовского государственного медицинского института с 1967 по 1974 гг.

Многие выпускники, став врачами, вспоминали Зинаиду Андреевну как опытного клинициста, разбиравшегося в тончайших вопросах патогенеза заболеваний, представителя редкого направления — клинической патофизиологии.

Она — автор 60 печатных работ, научный руководитель трех кандидатских диссертаций.

Яков Давидович Гольденцвайг родился 1 сентября 1913 г. в Каменец-Подольском уезде Подольской губернии в семье сельского врача (рис. 5). В 1937 г. с отличием окончил Одесский медицинский институт. Способного выпускника рекомендовали в аспирантуру при кафедре физиологии Винницкого медицинского института, которую Я. Д. Гольденцвайг успешно завершил в 1941 г., однако защитить диссертацию не успел из-за начавшейся войны.

Яков Давидович находился в действующей армии с 3 июля 1941 г. до окончания войны. Войну закончил майором медицинской службы. Сначала был ординатором эвакогоспиталей № 2035, 1628 Северо-Кавказского фронта, а с 25 июля 1943 по ноябрь 1945 гг. — командиром госпитального взвода 520 отдельного медико-санитарного батальона 417 стрелковой дивизии.

Награжден двумя орденами «Красной Звезды», медалями «За победу над Германией в 1941–1945 гг.», «За оборону Кавказа» и двумя благодарностями Верховного Главнокомандующего [1].
Первым орденом «Красной Звезды» награжден 22 декабря 1942 г. В наградном листе указано, что Я. Д. Гольденцвайг за время работы в медсанбате проявил себя инициативным и серьезным врачом. Работая в госпитальном взводе, пропустил через свой взвод всех тяжелых раненых, отдавая все свои силы и энергию для восстановления их здоровья. «Он восстановил всех шоковых больных, широко применяя переливание крови и жидкости Попова (Петрова —прим. ред.). Им изобретена система для переливания крови, которая нашла широкое применение и в других медсанбатах. В периоды, когда поступало большое количество раненых, Я. Д. Гольденцвайг сутками не выходил из госпитальной палаты, лично ухаживал и оказывал помощь красноармейцам». Позже, уже после перевода в тыловые госпитали, они присылали ему много благодарственных писем. 25 июля 1943 г.

Яков Давидович был награжден вторым орденом «Красной Звезды» за огромную работу по усовершенствованию и введению новых приемов лечения малярии и широкое применение их в частях дивизии; за оказание практической помощи хирургическому взводу (консультировал больных перед операцией и помогал хирургам во время оперативных вмешательств).

После демобилизации Я. Д. Гольденцвайг работал ассистентом кафедры пропедевтики внутренних болезней Свердловского медицинского института (с 1946 г.); ассистентом кафедры факультетской терапии (с 1947 г.) и кафедры пропедевтики внутренних болезней Смоленского медицинского института (1954–1957 гг.). Студенты послевоенных лет вспоминали, как необычно и увлекательно он проводил практические занятия и заседания научного кружка.

Яков Давидович пользовался глубоким уважением коллег. В 1953 г. в Москве защитил кандидатскую диссертацию по новой теме: «Нарушение кислотно-щелочного равновесия, газообмена и некоторых элементов межуточного обмена при различных заболеваниях и состояниях организма» [1].

В 1958 г. Я. Д. Гольденцвайг был утвержден в должности заведующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней Читинского государственного медицинского института и руководил ею до 1974 г. За годы работы в вузе подготовил много талантливых врачей.

Я. Д. Гольденцвайг был одним из лучших терапевтов Забайкалья, председателем Читинского отделения Всесоюзного общества терапевтов, членом научной курортной комиссии. Автор более 35 научных статей. Награжден знаком «Отличнику здравоохранения» (1973 г.).

Нина Михайловна Васильева родилась в 1919 г. в Саратовской губернии в крестьянской семье (рис. 6). После окончания школы в 1937 г. поступила в Куйбышевский медицинский институт, который в апреле 1939 г. был реорганизован в Куйбышевскую Военно-медицинскую академию. Нина Михайловна окончила академию в 1941 г. в звании военврача III ранга. С 1941 по 1946 гг. находилась в действующей армии, была старшим врачом 690 ночного ближнебомбардировочного авиационного полка 2-й воздушной армии (ВА) [1].

За годы войны полк участвовал в боевых действиях на Северо-Западном (1941–1942 гг.), Сталинградском (1942–1943 гг.), Брянском (1943 г.) и 1-м Украинском (1944–1945 гг.) фронтах, произвел 11 716 боевых вылетов. Вместе с ним весь путь по дорогам войны прошла и эта мужественная женщина, капитан медицинской службы Н. М. Васильева.

После окончания войны Нина Михайловна стала врачом-терапевтом 43 авиатехнического полка 2-й ВА, позже — врачом батальона 21 авиатехнического полка 2-й ВА; а с октября 1946 по март 1948 гг. работала врачом в воинской части № 26376.

В 1948 г. Н. М. Васильева решила продолжить обучение и поступила на 5 курс Львовского медицинского института, который окончила в 1949 г.

В 1950 г. переехала в Смоленск, трудилась в госпитале инвалидов Отечественной войны, в областной клинической больнице ординатором терапевтического отделения, а с 1953 по 1960 гг. была ассистентом кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМИ, позже перешла на работу в больницу.

Нина Михайловна отличалась редкими душевными качествами, она запомнилась коллегам и молодым врачам и как великолепный эндокринолог, один из лучших специалистов города. Никогда не отказывала в консультативной помощи и не ошибалась в диагнозе больного.

Н. М. Васильева была награждена орденом «Красной Звезды» (1944 г.), медалями «За оборону Сталинграда», «За победу над Германией» (1945 г.), «За освобождение Праги» (1945 г.), «За взятие Берлина» (1945 г.) [1].

 Берта Ефимовна Фискина родилась в 1902 г. в Смоленской губернии в семье служащего (рис. 7). Окончила медицинский факультет Смоленского государственного университета в 1925 году. После окончания университета работала в практическом здравоохранении в течение 10 лет; была ординатором факультетской терапевтической клиники Смоленского медицинского института (1935–1937 гг.).

С 1937 по 1939 гг. Б. Е. Фискина — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМИ. Работа на кафедре была прервана в связи с призывом в РККА (служила с 1939 по 1940 гг.). Военврач II ранга Б. Е. Фискина была ординатором госпиталя в Смоленске, а затем начальником терапевтического отделения госпиталя в Риге.

После демобилизации из армии в сентябре 1940 г. Берта Ефимовна продолжила работу на кафедре вплоть до дня эвакуации из Смоленска в Киргизию в июле 1941 г. С 1941 по 1943 гг. она заведовала учебной частью и преподавала терапию в средней медицинской школе (г. Фрунзе), работала также терапевтом в поликлинике. В течение 4 месяцев была ассистентом госпитальной терапевтической клиники.

В мае 1943 г. Б. Е. Фискина была призвана в ряды Красной армии. С 1943 по 1944 гг. проходила службу в эвакуационном госпитале № 2309 в должности старшего ординатора терапевтического отделения. Госпиталь находился в подчинении крупнейшего распределительного эвакуационного пункта (РЭП-95), расположенного в г. Вологде. Это мощное подразделение военно-санитарной службы осуществляло лечебно-эвакуационное обслуживание раненых и больных воинов Ленинградского, Карельского и Волховского фронтов. Сотрудники госпиталя приняли на себя основную нагрузку по медицинскому обслуживанию раненых [3]. Б. Е. Фискина вместе с другими опытными врачами и сестрами госпиталя трудилась, не щадя сил, забывая про собственное здоровье. 10 июля 1944 г. гарнизонной комиссией РЭП-95 Б.Е. Фискина была признана негодной к продолжению военной службы по болезни.

После комиссования из рядов Вооруженных сил Берта Ефимовна была направлена Наркомздравом РСФСР в Смоленский медицинский институт, где работала на кафедре пропедевтики внутренних болезней СГМИ с сентября 1944 г. по февраль 1957 г. При этом многие годы Берта Ефимовна заведовала терапевтическим отделением областной больницы.

Кафедра, на которой трудилась Берта Ефимовна, в первые годы после освобождения Смоленска располагала весьма небольшим коечным фондом, работали без отопления, не было лаборатории. Несмотря на все эти трудности, Берта Ефимовна не только прекрасно справлялась с педагогической, лечебной и общественной работой, но и проводила серьезные научные исследования, результатом которых явилась успешно защищенная в 1951 г. в Минском медицинском институте кандидатская диссертация на тему: «Содержание холестерина в крови при некоторых заболеваниях внутренних органов (пневмонии, гепатиты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки)» [1].

Все, кто работали вместе с Бертой Ефимовной или учились у нее, отмечали, что она была прекрасным человеком и опытным преподавателем, хорошо подготовленным специалистом. Недаром именно она в период болезни доцента З. А. Горбунковой(1954 г.) исполняла обязанности заведующего кафедрой.

 За свои заслуги Б. Е. Фискина награждена медалями: «За победу над Германией в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.», «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.».

 Нина Григорьевна Баранова родилась в 1907 г. в г. Барнауле Алтайского края в семье рабочего (рис. 8). В 1931 г. окончила Томский медицинский институт. Проработав непродолжительное время амбулаторным врачом в г. Барнауле, переехала в Казахстан, став врачом железнодорожной поликлиники и ординатором терапевтического отделения железнодорожной больницы. Позже (с 1934 до 1939 гг.) работала терапевтом в центральной поликлинике, а с 1939 по 1941 гг. заведовала терапевтическим отделением Краевой больницы г. Барнаула.

В годы Великой Отечественной войны, с июля 1941 по июнь 1944 гг., старший лейтенант медицинской службы Н.Г. Баранова была ведущим терапевтом в эвакогоспитале № 2502 и в течение двух лет — помощником начальника госпиталя по медицинской части. Эвакогоспитали, развернутые в Алтайском крае, являлись частью единой системы эвакогоспиталей, функционировавших на территории Сибирского военного округа. В этих госпиталях прошли лечение свыше 100 000 раненых и больных военнослужащих с тяжелыми ранениями, часто после ампутаций конечностей, больных туберкулезом и др. заболеваниями.
По результатам лечебной работы эвакогоспитали Алтайского края занимали одно из первых мест среди краев и областей глубокого тыла. Общий процент выписки в строй в 1943 г. составил 46%, что превысило аналогичные показатели близлежащих регионов (Новосибирская область — 36%, Омская — 38%) [2].

К медицинскому персоналу эвакогоспиталей предъявлялись высокие требования для максимального исключения врачебных ошибок. Многие из алтайских медиков в годы Великой Отечественной войны за образцовую работу были удостоены наград Правительства СССР, знака «Отличнику здравоохранения», получили грамоты и благодарности. Среди них была и Н.Г. Баранова, получившая знак «Отличнику здравоохранения» в 1943 г., а барнаульский госпиталь № 2502, в котором она работала, отделом эвакогоспиталей Алтайского крайздрава был признан одним из лучших в январе 1943 г. [2].
Н. Г. Баранова была награждена и медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.».

С 1944 по 1945 гг. Нина Григорьевна заведовала терапевтическим отделением Краевой больницы г. Барнаула.

В сентябре 1945 г. Н. Г. Баранова была переведена в г. Смоленск. С мая 1946 по 7 июля 1968 гг. она работала ассистентом кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМИ. В 1957 г. Нина Григорьевна защитила в Москве кандидатскую диссертацию на тему: «О методике клинического исследования селезенки и ее диагностическом значении при некоторых внутренних заболеваниях». Автор 11 научных печатных работ [1].

Н. Г. Баранова была высококвалифицированным терапевтом, способным научным работником и хорошим педагогом, членом правления Смоленского научного терапевтического общества. Очень интересно проводила занятия со студентами, предъявляя одновременно высокие требования к обучающимся. Пользовалась заслуженным авторитетом у профессорско–преподавательского состава, коллектива Смоленской областной больницы и студентов медицинского института.

 Вера Васильевна Тимофеева родилась в 1915 г. в Петрограде (Ленинграде) в семье рабочего (рис. 9). В 1934 г. после окончания 9-классной средней школы поступила в 1-й Ленинградский государственный медицинский институт, окончила его с отличием в 1939 г. и была направлена в г. Горький (ныне Нижний Новгород). Сначала работала в поликлинике, затем врачом-ординатором в клинической инфекционной больнице. В июле 1940 г. по семейным обстоятельствам выехала в г. Вильно (ныне Вильнюс).

С января 1941 г. до начала войны Вера Васильевна была врачом военно-мобилизационного отдела Литовской железной дороги и одновременно работала в терапевтическом отделении узловой железнодорожной больницы. В начале войны она эвакуировалась в Горьковскую область, где с 01.08. 1941 по 11.10.1942 гг. в звании старшего лейтенанта медицинской службы проходила службу в должности ординатора эвакогоспиталя № 2879 [1].

Горьковская госпитальная база была одной из крупнейших госпитальных баз тыла. В разные периоды войны в Горьковской области функционировал 171 эвакогоспиталь на 71 640 коек. Здесь был сосредоточен мощный научный медицинский потенциал, способный в короткие сроки ставить на ноги раненых и больных бойцов и командиров Красной армии. Всего за 4 года войны в госпиталях Горьковской области находились на излечении более 420 тысяч красноармейцев. 99,4 % раненых была сохранена жизнь, что было выше общесоюзных показателей. В Горьком 50 тысяч доноров сдали для бойцов и командиров свыше 130 тонн крови [6].

В. В. Тимофеева была награждена медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.».

В 1942 г. после дислокации госпиталя Вера Васильевна руководила районной больницей и сельским врачебным участком в Горьковской области. С декабря 1943 по апрель 1945 гг. заведовала районным отделом здравоохранения в Воротынском районе Горьковской области.

В мае 1945 г. В. В. Тимофеева переехала по семейным обстоятельствам в г. Днепропетровск УССР, обучалась в клинической ординатуре на кафедре факультетской терапии Днепропетровского медицинского института (1945–1948 гг.). В 1948 г. она переехала в Москву, где с 3 февраля 1949 по 3 октября 1950 гг. работала терапевтом в поликлинике при 2-й клинической больнице Первого Московского медицинского института и одновременно (в течение 6 месяцев) в клинике госпитальной терапии того же вуза. В октябре 1950 г. Вера Васильевна по семейным обстоятельствам переехала в Смоленск. С 30 ноября 1950 г. она стала преподавать терапию в Смоленской фельдшерско-акушерской школе и одновременно работать внештатным ординатором в клинике госпитальной терапии Смоленского мединститута. 26 ноября 1951 г. В. В. Тимофеева была зачислена на должность ассистента кафедры госпитальной терапии СГМИ.

Многие годы (с 1 сентября 1952 до 1 июля 1975 гг.) Вера Васильевна работала ассистентом кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМИ. В апреле 1963 г. она успешно защитила кандидатскую диссертацию на тему: «Лечение пернициозной анемии витамином В₁₂ под контролем концентрации его в крови с учетом отдаленных результатов в условиях поддерживающей терапии».

В 1970 г. Вера Васильевна была награждена знаком «Отличнику здравоохранения». В. В. Тимофеева опубликовала 11 научных печатных работ [1].

Все, кто знали Веру Васильевну Тимофееву по совместной деятельности, отмечают, что она была великолепным педагогом не только для студентов, но и для преподавателей и врачей, требовала знаний и всегда учила студентов у постели больного, щедро делилась своим бесценным опытом с молодыми коллегами. В. В. Тимофеева была человеком редких душевных качеств, интересным собеседником, любившим и знавшим современную и классическую литературу. Она занималась интенсивной лечебной и консультативной работой, была опытнейшим клиницистом и замечательным диагностом. При этом Вера Васильевна принимала активное участие в научно-практических и клинических конференциях, в обсуждении научных работ, привлекалась к рецензированию кандидатских диссертаций, апробируемых на кафедре. Вера Васильевна считалась одним из лучших кураторов групп на лечебном факультете, прекрасным воспитателем, подававшим пример для молодых ассистентов и ординаторов.

 Харитон Михайлович Васильев родился в 1898 г. в Смоленской губернии в крестьянской семье (рис. 10). Он был участником Первой мировой войны, участником Гражданской войны на стороне Красной армии, в которой служил с 1918 во 1928 гг. Харитону Михайловичу удалось совместить военную службу с обучением на медицинском факультете Смоленского государственного университета (1925–1930 гг.).

С 1931 по 1939 гг. Х. М. Васильев был ординатором в инфекционной клинике Первой Советской больницы, а с 1932 г. одновременно длительное время работал терапевтом в санчасти НКВД г. Смоленска. В предвоенные годы (1939–1941 гг.) стал ассистентом кафедры госпитальной терапии Смоленского мединститута.

В годы Великий Отечественной войны с 15 июля 1941 г. по ноябрь 1941 г. Х. М. Васильев служил военврачом санчасти на Западном фронте (с санчастью НКВД Смоленской области). В период эвакуации с ноября 1941 по март 1944 гг. работал в санчасти НКВД Кемеровской области. Харитон Михайлович за свои заслуги награжден орденом «Красного Знамени», медалями «За победу над Германией», «30 лет РККА».

После возвращения в Смоленск был ассистентом кафедр госпитальной (1944–1946 гг.) и факультетской (1946–1948 гг.) терапии СГМИ. С 1948 по 1951 гг. возглавлял санчасть Управления Министерства госбезопасности (УМГБ) СССР по Смоленской области.

В 1951 г. по состоянию здоровья Х. М. Васильев ушел в отставку в звании майора медицинской службы, но продолжил трудовую деятельность в областной ВТЭК, в госпитале инвалидов Отечественной войны и в областной больнице (заведовал отделением).

С 01.09.1952 до 1958 гг. работал ассистентом кафедры пропедевтики внутренних болезней.

Харитон Михайлович Васильев опубликовал 11 научных работ [1].

 Алексей Афанасьевич Смирнов родился в 1895 г. в Смоленской губернии в крестьянской семье (рис. 11). С 1914 по 1920 гг. учился на медицинском факультете Московского университета, а после его окончания трудился в больницах Ельнинского и Смоленского уездов Смоленской губернии (1920–1925 гг.). С 1925 по 1941 гг. Алексей Афанасьевич работал на медицинском факультете Смоленского государственного университета и в Смоленском медицинском институте вначале ассистентом, затем доцентом по курсу рентгенологии. В 1940 г. защитил кандидатскую диссертацию на тему: «Генерализованные остеохондропатии и симметричная гиподисплазия суставов» и в этом же году утвержден в ученом звании доцента.

В 1941 г. А. А. Смирнов был эвакуирован в г. Магнитогорск, где с 7 августа 1941 по март 1943 гг. работал в эвакогоспитале рентгенологом. С 1 апреля 1943 по август 1944 гг. заведовал кафедрой рентгенологии в Архангельском медицинском институте.
В сентябре 1944 г. Алексей Афанасьевич вернулся на работу в Смоленский медицинский институт, был утвержден в должности доцента кафедры пропедевтики внутренних болезней по курсу рентгенологии, а с сентября 1954 до июля 1967 гг. заведовал кафедрой рентгенологии и радиологии СГМИ.

Алексей Афанасьевич Смирнов был награжден медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг.» (1946 г.), «Орденом Ленина» (1953 г.), знаком «Отличнику здравоохранения», Почетной грамотой Президиума Верховного Совета РСФСР (1965 г.) [1].

А. А. Смирнов был прекрасно образованным человеком, эрудированным научным работником и настоящим профессионалом в области рентгенологии и радиологии, выполнял обязанности областного рентгенолога. Под его руководством проходила подготовка врачей-рентгенологов не только Смоленской области, но и других регионов страны.

Алексей Афанасьевич опубликовал более 20 интересных научных работ.

Люди, о которых мы рассказали, принадлежат к поколению Победителей. По-разному складывалась их жизнь, но всех их объединяло одно — преданность врачебному и гражданскому долгу, стремление помогать людям, не щадя своих сил, мужественно переносить невзгоды.

Сама история нашей страны повлияла на судьбы этих людей. В разное время своей жизни они познали и ратный труд, и мирный, который подчас по преодолению трудностей мало чем отличался от ратного. Возможно, они сами никогда не задумывались о том, что творят историю нашей страны. Просто жили, учились, воевали, восстанавливали разрушенное, работали, как и все их поколение.

Благодаря, в том числе, и их труду, Смоленск стал красивым современным городом (рис. 12, 13). Память об этих людях мы сохраним для будущих поколений врачей.

1. Архив «Смоленский государственный медицинский университет». Личные дела сотрудников.
2. Аргунова М. П. Лечебно-оздоровительная деятельность в эвакогоспиталях Алтайского края в 1941–1945 гг. // Известия Алтайского государственного университета. 2014. Т. 1, № 4 (84). С. 22–26.
3. Конасов В. Б. Вклад медиков Москвы, Вологды и Великого Устюга в возвращение в строй раненых в годы Великой Отечественной войны. В сб.: Историческое краеведение и архивы: материалы межрегиональной научной конференции. Вып. 14. Вологда: Полиграфист; 2007. С. 110–119.
4. Мурылев Ю. А., Мурылев В. Ю., Мещеряков Ю. В. Организация работы госпиталей тыла страны на территории Саратовской области в период Великой Отечественной войны 1941–1945 гг. Саратов: Изд-во СГМУ; 2003. С. 28.
5. Попков В. М., Еругина М. В., Завьялов А. И., Мурылев В. Ю. Вклад сотрудников Саратовского медицинского института в совершенствование методов диагностики и лечения раненых и больных в эвакогоспиталях в период Великой Отечественной войны. // Саратовский научно-медицинский журнал. 2015. Т. 11, № 1. С. 7–11.
6. Сакович Н. В. Восстановление здоровья раненых и больных воинов в госпиталях Горьковской области в годы Великой Отечественной войны. В кн.: Книга памяти нижегородцев, павших в Великой Отечественной войне 1941–1945 гг. Т. 16. Нижний Новгород: Нижполиграф; 2005. С. 173–178.

REFERENCES
1. Smolensk State Medical University Archive. PersonalFiles. (In Russian)
2. Argunova M. P. The Medical and Recreational Activities in the Evacuation Hospitals of Altai Krai in 1941–1945. IzvestiyaofAltaiStateUniversity. 2014; 1 (4(84)): 22–26. (In Russian)
3. Konasov V. B. Contribution of Medical Professionals of Mosсow, Vologda and Veliki Ustyug to Return to Duty of the Injured During the Great Patriotic War. In: Local History and Archives: Proceedings of Interregional Scientific Conference. Vol. 14. Vologda: PolygraphystPubl.; 2007: 110–119. (InRussian)
4. Murylev Yu. A., Murylev V.Yu., Meshcheryakov Yu. V.The organization of the hospitals in the rear of the country on the territory of Saratov region during the Great Patriotic war of 1941–1945. Saratov: Publishinghouse of the SSMU; 2003: 28. (In Russian)].
5. Popkov V. M., Yerugina M. V., Zavyalov A. I., Murylyov V. Yu. Contribution of staff of Saratov Medical Institute in improving methods of diagnostics and treatment of wounded and sick patients in evacuation hospitals during the Great Patriotic War. SaratovJournalofMedicalScientificResearch. 2015; 11 (1): 7–11. (In Russian)
6. Sakovich N. V. Rehabilitation of Injured and Diseased Warriors in Gorky Region Hospitals During the Great Patriotic War. In: Memorial Book of Nizhny Novgorod Citizens, Fallen During the Great Patriotic War 1941–1945. Vol. 16. Nizhny Novgorod: Nizhpolygraph Publ.; 2005: 173–178. (In Russian)

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ, г. Санкт-Петербург, Россия

Аннотация. Травматические повреждения почек разделяются на изолированные и сочетанные; открытые, которые сопровождаются повреждением кожных покровов, и закрытые, при которых не происходит повреждения кожных покровов. Закрытые повреждения сопровождаются ушибом почки, разрывом паренхимы, размозжением органа. Травматические повреждения почек могут сочетаться с черепно-мозговыми травмами, повреждениями легких, переломами костей таза, позвоночника, травмами других органов. В этом случае речь идет о сочетанных повреждениях, или политравме.

Непосредственное повреждение почек сопровождается кровоизлияниями в паренхиму почек, их отеком, тромбозом сосудов, ишемией. Приводятся современные сведения о механизмах развития повреждения почек при сочетанной травме.

При ишемии, развивающейся при сочетанной травме, снижается скорость клубочковой фильтрации и уменьшается канальцевый транспорт растворенных веществ. Это приводит к генерации активных форм кислорода и повреждению эндотелия. Эндотелиоциты почечных канальцев при травматическом повреждении некротизируются, а также подвергаются апоптозу. Поэтому ингибирование апоптоза является перспективным методом профилактики и лечения острой почечной недостаточности при травматическом почечном повреждении.

Для снижения повреждающего действия цитокинов при травматической острой почечной недостаточности используются вещества, которые могут обеспечить ренальную защиту. Например, активные низкомолекулярные антагонисты С5а-рецепторов способствуют уменьшению морфологических и функциональных нарушений в почках при острой почечной недостаточности, развивающейся вследствие политравмы. Введение ИЛ-10, мощного противовоспалительного цитокина, может обеспечить нефропротекцию путем ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов Т-клетками. Таким же действием обладают и моноклональные антитела против провоспалительного ИЛ-6 (библ.: 25 ист.).

Для цитирования: Куправа М. В., Макаров А. Б. Патофизиологические аспекты острого почечного повреждения при сочетанной травме // Клиническая патофизиология. 2023. Т. 29, № 3. С. ______ .

Ключевые слова: апоптоз, острое почечное повреждение, патофизиология, сочетанная травма, медиаторы воспаления, некроз, нефропротекция

S. M. Kirov Military Medical Academy of the Russian Defense Ministry, Saint Petersburg, Russia

Annotation. All traumatic kidney injuries are divided into isolated and combined; open, which are accompanied by damage to the skin, and closed, in which no damage to the skin occurs. Closed injuries are accompanied by kidney contusion, parenchyma rupture, and crushing of the kidney. Traumatic kidney injuries can be combined with traumatic brain injuries, lung injuries, fractures of the pelvic bones, spine, and injuries to other organs. In this case, we are talking about combined injuries or polytrauma. Direct kidney damage is accompanied by hemorrhages into the renal parenchyma, swelling, vascular thrombosis, and ischemia.

The article provides modern information about the mechanisms of development of kidney damage in combined trauma. With ischemia developing as a result of combined injury, the glomerular filtration rate decreases and the tubular transport of solutes decreases. This leads to the generation of reactive oxygen species and damage to the endothelium.

When traumatic injury occurs, endothelial cells of the renal tubules become necrotic and also undergo apoptosis. Therefore, inhibition of apoptosis is a promising method for the prevention and treatment of acute renal failure due to traumatic kidney injury. To reduce the damaging effect of cytokines in traumatic acute renal failure, substances that can provide renal protection are used. For example, the use of active low-molecular-weight C5a-receptor antagonists is a way to reduce morphological and functional disorders in the kidneys in acute renal failure developing as a result of polytrauma. Administration of IL-10, a potent anti-inflammatory cytokine, may provide nephroprotection by inhibiting the synthesis of proinflammatory cytokines by T-cells. Monoclonal antibodies against pro-inflammatory IL-6 also have the same effect (bibliography: 25 refs).

Citation: Kuprava M. V., Makarov A. B. Pathophysiological aspects of acute renal damage with combined injury. Clinical Pathophуsiology. 2023; 29 (3): _____.

Keywords: apoptosis, acute kidney injury, combined injury, inflammatory mediators, pathophysiology, necrosis, nephroprotection

В настоящее время наблюдается существенное увеличение численности травматических повреждений различных органов и тканей [1]. В структуре повреждений превалируют травмы множественного и сочетанного характера. Важной особенностью течения почечного повреждения при травмах становится затяжной и прогрессирующий характер, что приводит к частой утрате трудоспособности, тяжелой инвалидизации и высокой летальности. Поэтому травматические повреждения почек не только медицинская, но и социальная проблема.
Почечная дисфункция является звеном патогенеза травматического шока и определяет последствия травматической болезни [2]. Острая почечная недостаточность — одно из самых тяжелых осложнений со стороны мочевыделительной системы у пострадавших от сочетанной травмы.

В развитии травматической болезни существенное значение имеют снижение кровоснабжения тканей, гипоксия, нарушение обмена веществ, накопление различных метаболитов, изменение кислотно-щелочного равновесия и ионного баланса, нарушение процесса выделения, структуры и функций клеток различных органов и систем, в результате чего возникают осложнения и присоединяется раневая инфекция [3].

Травма является для организма стрессовым состоянием, поэтому вырабатывается большое количество гормонов стресса (АКТГ, кортизол), что значительно усиливает катаболизм белков, жиров и углеводов. Это, в свою очередь, приводит к снижению анаболизма и функциональной активности различных органов и систем.

Дефицит объема циркулирующей крови (ОЦК) (гиповолемия) вследствие полученной травмы — один из факторов, приводящих к снижению артериального давления (АД) в приносящей артериоле почек и развитию преренальной острой почечной недостаточности [4].

Течение определенных форм почечной патологии при травматических повреждениях зависит от локализации, тяжести, наличия предшествующих заболеваний, присоединения осложнений.

Выделяют две основные группы нарушения функции почек при травматическом повреждении:
I. Изменения, которые патогенетически связаны с травмой: 1) первичные; 2) вторичные.
II. Изменения, не имеющие такой связи: 1) патологии, предшествующие травме; 2) интеркурентные заболевания.

К первой группе можно отнести ушибы и ранения почек с их последствиями (мочекаменная болезнь, пиелонефрит, острая почечная недостаточность). Вторичные изменения преобладают в мирное время, они патогенетически связаны с травмой. Эти изменения проявляются в форме посттравматической нефропатии, очагового нефроза, очагового нефрита, вторичного пиелонефрита, а в запоздалые сроки — амилоидоза [5].

К основным патогенетическим механизмам, которые способствуют развитию почечной дисфункции при травме, относят кровоизлияния в паренхиму почек, отек почечной ткани, тромбоз сосудов, ишемию, гематурию [6]. Органическая острая почечная недостаточность (ОПН) развивается в результате травматического тромбоза преренальных артерий и вен. Функциональная форма ОПН, в отличие от органической, развивается вследствие влияния экстраренальных факторов (длительная гиповолемия и сниженное АД), что приводит к уменьшению скорости клубочковой фильтрации и развитию преренальной острой почечной недостаточности.

ОПН является наиболее тяжелым осложнением множественной травмы, которая может приводить к летальному исходу.

При травматическом остром повреждении почек (ОПП) в нефроне выявляются такие изменения, как стирание и потеря границы проксимальных канальцев, пятнистость клеток канальцев, фокальное расширение проксимальных и дистальных отделов канальцев. В перитубулярных капиллярах определяются застой, повреждение клеток эндотелия, инфильтрация лейкоцитами [6].

При ишемии, развивающейся при сочетанной травме, кислородный баланс в канальцах поддерживается за счет снижения скорости клубочковой фильтрации и уменьшения канальцевого транспорта растворенных веществ. Это служит причиной генерации активных форм кислорода и повреждения эндотелия. Развивается воспалительная реакция, происходит расширение сосудов и повышается приток крови в сосуды, что приводит к сосудистому переполнению. В результате усиливается гипоксия и патогенное воздействие свободных кислородных радикалов на клетки почек. Также отмечается усиление лейкоцит-эндотелиальных взаимодействий с увеличением экспрессии молекул межклеточной адгезии [7].
Следствием воспалительной реакции является повышенный синтез цитокинов, которые вызывают трансформацию ренальных эпителиальных и эндотелиальных клеток в миофибробласты с последующим развитием тубулоинтерстициального фиброза и атрофии [8].
В норме канальцевая мембрана непроницаема для белка, за исключением протеина Хорсфалла-Тамма, который секретируется в толстой части восходящего канальца в виде мономера [9].

ОПП при травматической болезни приводит к повышению концентрации ионов натрия в просвете канальца, что способствует полимеризации белка Хорсфалла-Тамма в гелеподобную субстанцию. Это, в свою очередь, приводит к обструкции канальца и развитию ренальной почечной недостаточности.

Гипоксия способствует быстрой деградации аденозинтрифосфата (АТФ) до аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ). При длительно существующей ишемии АМФ метаболизируется до адениннуклеотидов и гипоксантина. Избыток гипоксантина способствует генерации активных форм кислорода. Адениннуклеотиды свободно диффундируют из клетки, и их недостаток приводит к прекращению повторного синтеза АТФ после восстановления нормального кровотока в почках [10].

Активные формы кислорода играют ведущую роль в патогенезе ОПП при травме. При реперфузии гипоксантин переходит в ксантин, который генерирует перекись водорода, и супероксид-ион [11]. В присутствии ионов железа пероксид водорода обладает высокой реакционной способностью. Одновременно ишемия стимулирует образование NO-синтетазы в клетках почечных канальцев, а NО, взаимодействуя с супероксид-ионом, образует пероксинитрат. Пероксинитрат через нитрозилирование целлюлярных белков приводит к клеточному повреждению, повреждению ДНК и индукции апоптоза [12].
Гибель эндотелиоцитов почечных канальцев при травматическом повреждении реализуется через два основных механизма. Первый механизм — некроз. Другой механизм — апоптоз, который протекает более длительно. Для него свойственны фрагментация ДНК, постепенное разрушение клеточной мембраны до апоптозных телец, которые уничтожаются путем фагоцитоза [13]. При травматическом повреждении почек эти две формы клеточной гибели могут сочетаться.

После травматического ОПП апоптоз протекает в два этапа: первый начинается через 6–12 часов после повреждения и достигает максимума в течение трех дней. Этот этап характеризуется нарушением функций здоровых клеток. Второй этап характеризуется процессом удаления отмерших и поврежденных клеток и восстановлением функции ренального канальца [14]. Этот этап наступает через семь дней.

Исходя из этого можно сделать вывод, что ингибирование апоптоза является целью патогенетического метода лечения ОПН при травматическом ОПП [15].
Активация системы комплемента при травматическом ОПП влечет усиление воспалительной реакции, что приводит к значительному усилению генерации медиаторов воспалительного ответа — провоспалительных цитокинов и цитокинов хемотаксиса [16], а это способствует еще большему повреждению. По сравнению с другими органами, в которых при ишемии/реперфузии система комплемента активируется по классическому пути, в почках этот процесс протекает по альтернативному пути [17, 18].

В настоящее время установлена преобладающая роль С5а-компонента системы комплемента [19] (ранее считалось, что конечным активным компонентом системы комплемента является С5b). C5a — мощный хемоаттрактант для нейтрофилов, моноцитов и Т-клеток. Рецептор к С5а-компоненту в почках локализуется в проксимальных канальцах и на интерстициальных макрофагах [20]. Поэтому использование активных низкомолекулярных антагонистов С5а-рецепторов эффективно для уменьшения морфологических и функциональных нарушений в почках при ОПП [21].

Для снижения повреждающего действия цитокинов при травматическом ОПП используются вещества, обеспечивающие защиту почек от повреждения [22]. Например, экспериментальное введение ИЛ-10, мощного противовоспалительного цитокина, обеспечивает защиту путем ингибирования синтеза цитокинов Т-лимфоцитами. [23]. Аналогичное действие наблюдается у моноклональных антител против провоспалительного ИЛ-6. Использование статинов сопровождается уменьшением уровня холестерина, противовоспалительным эффектом, снижением генерации активных форм кислорода, что эффективно при травматическом повреждении почек [24]. Меланостимулирующий гормон также способен оказывать защитное действие при травматическом ишемическом повреждении почек вследствие ингибирования генов, которые при активации способствуют воспалительным и цитотоксическим повреждениям почек [25].

Таким образом, ОПП при травмах — существенная и многогранная проблема. Важной особенностью течения почечного повреждения при травмах является затяжной и прогрессирующий характер, что приводит к частой утрате трудоспособности, тяжелой инвалидизации и высокой летальности. Поэтому травматические повреждения почек являются не только медицинской, но и социальной проблемой.

При травме происходит активация гормонов стресса, что значительно усиливает катаболизм белков, жиров и углеводов. Это, в свою очередь, приводит к снижению функциональной активности различных органов и систем, а также анаболизма.
Дефицит ОЦК (гиповолемия) вследствие полученной травмы — один из факторов, приводящих к преренальной почечной недостаточности.

К основным патогенетическим механизмам, которые способствуют развитию ОПН при травме, относятся кровоизлияния в паренхиму почек, отек почечной ткани, тромбоз сосудов почек.
При ишемии, развивающейся при сочетанной травме, происходит генерации активных форм кислорода и повреждение эндотелия. Это способствует развитию воспалительной реакции.
Воспалительная реакция усиливает синтез цитокинов, которые приводят к трансформации ренальных эпителиальных и эндотелиальных клеток в миофибробласты с последующим развитием фиброза и атрофии.

Гибель эндотелиоцитов почечных канальцев при травматическом повреждении реализуется через некроз и апоптоз. Поэтому ингибирование апоптоза можно считать патогенетическим методом лечения ОПН при травматическом ОПП.

Активация системы комплемента, в частности С5а-компонента, при травматическом ОПП приводит к усилению воспалительной реакции.

Рецептор к С5а-компоненту в почках находится в проксимальных канальцах и на интерстициальных макрофагах. Поэтому использование активных низкомолекулярных антагонистов С5а-рецепторов эффективно для снижения степени морфологических и функциональных нарушений в почках при ОПП.

Для снижения повреждающего действия цитокинов при травматическом ОПП используются ИЛ-10, моноклональные антитела, статины, которые обеспечивают эффективную защиту почек при травматическом повреждении.

Работа выполнена в рамках утвержденного плана научно-исследовательской работы Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова по программе «Приоритет 20–30».

The work was carried out within the framework of the approved research plan of the Military Medical Academy named after. S.M. Kirov under the «Priority 20–30» program.

Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста — М. В. Куправа. Редактирование — А. Б. Макаров

авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией статьи.

1.Бокарев М.И. Лечебно-диагностическая тактика у пациентов с сочетанной травмой таза и живота. Автореф. дис. … док. мед. наук. Москва; 2006. [Bokarev M.I. Treatment and diagnostic tactics in patients with combined trauma of the pelvis and abdomen. Ph. D. thesis. Moscow; 2006. (In Russian)]
2.Лунева С.Н., Стогов М.В., Канашкова Ю.И., Колчерина В.В. Изменение функционального состояния почек после скелетной травмы. Известия Челябинского научного центра. 2006; 3(33): 143–147. [LunevaS.N., Stogov M.V., Kanashkova Ju.I., Kolcherina V.V. Izvestija. Cheljabinskogo nauchnogo centra. 2006; 3(33): 143–147. (In Russian)]
3.Дерябин И.И., Насонкин О.С. Травматическая болезнь. М.: Медицина; 1987. [DerjabinI.I., Nasonkin O.S. Traumatic illness. M.: Medicine; 1987. (In Russian)]
4.Махов М.Х. Ранняя диагностика острого повреждения почек у больных с сочетанной травмой. Автореф. дис. … док. мед. наук. Нальчик; 2022. [Mahov M.H. Early diagnosis of acute kidney injury in patients with concomitant injury. Ph. D. thesis. Moscow; 2022. (In Russian)]
5.Ларионова Т.А. Функциональное состояние почек при лечении переломов костей голени методом чрескостного остеосинтеза. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Курган; 2004. [Larionova T.A. Functional state of the kidneys in the treatment of shin bone fractures using transosseous osteosynthesis. Ph. D. thesis. Kurgan; 2022. (In Russian)]
6.Морозов Ю.А., Марченко Т.В. Патофизиологические аспекты острого почечного повреждения. Почки. 2019; 2: 72–77. [Morozov Ju.A., Marchenko T.V. Pathophysiological aspects of acute kidney injury. Pochki. 2019; 2: 72–77. (In Russian)]
7.Рожинский М.М. Травматическая болезнь. Определение, классификация, динамика, общие принципы лечения и анализа исходов. Метод. пособие. Киргизия; 1980. [Rozhinskij M.M. Traumatic illness. Definition, classification, dynamics, general principles of treatment and outcome analysis. Method. allowance. Kyrgyzstan; 1980. (In Russian)]
8.Rehm M., Bruegger D., Christ F., Conzen P., Thiel M., Jacob M., Chappell D., Stoeckelhuber M., Welsch U., Reichart B., Peter K., Becker B.F. Shedding of the endothelial glycocalyx in patients undergoing major vascular surgery with global and regional ischemia. Circulation. 2007; 116(17): 1896–1906. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.684852
9.Arumugam T.V., Shiels I.A, Woodruff T.M., Granger D.N., Taylor S.M. The role of the complement system in ischemia-reperfusion injury. Shock. 2004; 21(5): 401–409. doi: 10.1097/00024382–200405000–00002
10.De Vries B., Köhl J., Leclercq W.K, Wolfs T.G., van Bijnen A.A., Heeringa P., Buurman W.A. Complement factor C5a mediates renal ischemia-reperfusion injury independent from neutrophils. J. Immunol. 2003; 170(7): 3883–3889. doi: 10.4049/jimmunol.170.7.3883
11.Schrier R.W., Wang W., Poole B., Mitra A. Acute renal failure: definitions, diagnosis, pathogenesis, and therapy. J. Clin Invest. 2004; 114(1): 5–14. doi: 10.1172/JCI22353
12.Fayyazi A., Scheel O., Werfel T., Schweyer S., Oppermann M., Götze O., Radzun H.J., Zwirner J. The C5a receptor is expressed in normal renal proximal tubular but not in normal pulmonary or hepatic epithelial cells. Immunology. 2000;99(1): 38–45. doi: 10.1046/j.1365–2567.2000.00911.x
13.Schnermann J., Homer W. Smith Award lecture. The juxtaglomerular apparatus: from anatomical peculiarity to physiological relevance. J Am Soc Nephrol. 2003; 14(6): 1681–1694. doi: 10.1097/01.asn.0000069221.69551.30
14. Sung F.L., Zhu T.Y., Au-Yeung K.K., Siow Y.L., O.K. Enhanced MCP–1 expression during ischemia/reperfusion injury is mediated by oxidative stress and NF-kappaB. Kidney Int. 2002; 62(4): 1160–1170. doi: 10.1111/j.1523–1755.2002.kid577.x
15.Shilliday I.R., Sherif M. Calcium channel blockers for preventing acute tubular necrosis in kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (1): CD003421. doi: 10.1002/14651858.CD003421.pub2
16.Spandou E., Tsouchnikas I., Karkavelas G., Dounousi E., Simeonidou C., Guiba-Tziampiri O., Tsakiris D. Erythropoietin attenuates renal injury in experimental acute renal failure ischaemic/reperfusion model. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2): 330–336. doi: 10.1093/ndt/gfi177
17.Roelofs J.J., Rouschop K.M., Leemans J.C., Claessen N., de Boer A.M., Frederiks W.M., Lijnen H.R., Weening J.J., Florquin S. Tissue-type plasminogen activator modulates inflammatory responses and renal function in ischemia reperfusion injury. J Am Soc Nephrol. 2006; 17(1): 131–140. doi: 10.1681/ASN.2005010089
18.Villanueva S., Céspedes C., Vio C.P. Ischemic acute renal failure induces the expression of a wide range of nephrogenic proteins. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 290(4): 861–870. doi: 10.1152/ajpregu.00384.2005
19.Tanaka T., Nangaku M. The role of hypoxia, increased oxygen consumption, and hypoxia-inducible factor–1 alpha in progression of chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010; 19(1): 43–50. doi: 10.1097/MNH.0b013e3283328eed
20.Møller-Kristensen M., Wang W., Ruseva M., Thiel S., Nielsen S., Takahashi K., Shi L., Ezekowitz A., Jensenius J.C., Gadjeva M. Mannan-binding lectin recognizes structures on ischaemic reperfused mouse kidneys and is implicated in tissue injury. Scand J Immunol. 2005; 61(5): 426–434. doi: 10.1111/j.1365–3083.2005.01591.x
21.Simmons E.M., Himmelfarb J., Sezer M.T., Chertow G.M., Mehta R.L., Paganini E.P., Soroko S., Freedman S., Becker K., Spratt D., Shyr Y., Ikizler T.A.; PICARD Study Group. Plasma cytokine levels predict mortality in patients with acute renal failure. Kidney Int. 2004; 65(4): 1357–1365. doi: 10.1111/j.1523–1755.2004.00512.x
22.Deng J., Kohda Y., Chiao H., Wang Y., Hu X., Hewitt S.M., Miyaji T., McLeroy P., Nibhanupudy B., Li S., Star R.A. Interleukin–10 inhibits ischemic and cisplatin-induced acute renal injury. Kidney Int. 2001; 60(6): 2118–2128. doi: 10.1046/j.1523–1755.2001.00043.x
23.Singbartl K., Ley K. Leukocyte recruitment and acute renal failure. J Mol Med (Berl). 2004; 82(2): 91–101. doi: 10.1007/s00109–003–0498–8
24.Gong H., Wang W., Kwon T.H., Jonassen T., Li C., Ring T., FrøkiAEr J., Nielsen S. EPO and alpha-MSH prevent ischemia/reperfusion-induced down-regulation of AQPs and sodium transporters in rat kidney. Kidney Int. 2004;66(2): 683–695. doi: 10.1111/j.1523–1755.2004.00791.x
25. Friedewald J.J., Rabb H. Inflammatory cells in ischemic acute renal failure. Kidney Int. 2004; 66(2): 486–491. doi: 10.1111/j.1523–1755.2004.761_3.x

А.А. Болгов, О.В. Щеблыкина, Д.А. Костина, П.Р. Лебедев В.В. Архипов, Л.М. Даниленко, А.А. Должиков, О.С. Гудырев
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Аннотация. Воздействия высоких и низких температур являются одними из наиболее распространенных травмирующих факторов кожных покровов и мягких тканей. При этом с точки зрения патогенеза дистрофические и некротические изменения тканей при холодовой травме носят преимущественно ишемический характер. В связи с этим при должной патогенетической терапии в ранние сроки после такого повреждения есть возможность избежать тяжелых травмирующих и инвалидизирующих последствий даже довольно глубоких отморожений.
Целью настоящей работы являлась оценка динамики морфологических изменений при регенерации мягких тканей после холодовой травмы у крыс, а также сравнительный анализ аналогичных изменений в условиях фармакологической стимуляции васкулогенеза с использованием препарата плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов.
Материалы и методы. Исследование проводилось на 36 самках крыс дикого типа, которым с помощью охлажденных в жидком азоте магнитов моделировалась холодовая травма. Животным из экспериментальной группы на 2 и 7 сутки после моделирования вводился исследуемый препарат. Для оценки динамики морфологических изменений животных выводили из эксперимента на 10, 21 и 60 день после криовоздействия с последующей гистологической обработкой измененных такней и морфометрией.
Результаты и их обсуждение. Генопосредованная модификация ангиогенеза обусловила статистически достоверные изменения структуры регенерирующей после холодовой травмы кожи крыс. Так, толщина грануляционной ткани и васкуляризация регенерата на 10-е сутки после отморожения в экспериментальной группе превышала аналогичные показатели контрольной группы более чем в 1,5 раза. К 21-м суткам толщина грануляций и васкуляризация также были больше в экспериментальной группе. К 60-м суткам, несмотря на отсутствие значимых различий в количественных показателях, в экспериментальной группе отмечалась более полноценная регенерация с элементами реституции.
Заключение. На основании полученных данных можно предположить, что местное инъекционное применение препарата плазмиды pCMV-VEGF165 стимулирует вакулогенез, тем самым ускоряя процессы регенерации во всем их многообразии: заживление под струпом, субституция, реституция.

Ключевые слова: васкулогенез, неоваскулген, отморожение, плазмида, регенерация, эндотелиальная дисфункция

MORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE DYNAMICS OF REPARATIVE CHANGES AFTER COLD INJURY IN RATS UNDER CONDITIONS OF LOCAL PHARMACOLOGICAL STIMULATION OF VASCULOGENESIS

A.A. Bolgov, O.V. Shcheblykina, D.A. Kostina, P.R. Lebedev, V.V. Arkhipov, L.M. Danilenko, A.A. Dolzhikov, O.S. Gudyrev
Belgorod National Research University 308015, Belgorod, st. Pobeda, 85

Annotation.Exposure to high and low temperatures is one of the most common traumatic factors of the skin and soft tissues. At the same time, from the point of view of pathogenesis, dystrophic and necrotic changes in tissues in cold injury are predominantly ischemic in nature. In this regard, with proper pathogenetic therapy in the early stages after such damage, it is possible to avoid severe traumatic and disabling consequences of even fairly deep frostbite.
The purpose of this work was to assess the dynamics of morphological changes during the regeneration of soft tissues after cold injury in rats, as well as a comparative analysis of similar changes under conditions of pharmacological stimulation of vasculogenesis using the plasmid pCMV-VEGF165, encoding vascular endothelial growth factor.
Materials and methods. The study was conducted on 36 wild-type female rats, which were modeled with cold injury using magnets cooled in liquid nitrogen. The animals from the experimental group were administered the test drug on the 2nd and 7th days after modeling. To assess the dynamics of morphological changes, the animals were withdrawn from the experiment on the 10th, 21st and 60th day after cryotherapy, followed by histological processing of the altered tissues and morphometry.
Results and discussion. Gene-mediated modification of angiogenesis caused statistically significant changes in the morphological structure of the rat skin regenerating after cold injury. Thus, the thickness of granulation tissue and vascularization of the regenerate on the 10th day after frostbite in the experimental group exceeded similar indicators in the control group by more than 1.5 times. By the 21st day, the thickness of granulation and vascularization were also greater in the experimental group. By the 60th day, despite the absence of significant differences in quantitative indicators, more complete regeneration with elements of restitution was noted in the experimental group.
Conclusion. Based on the obtained data, it can be assumed that local injection of the pCMV-VEGF165 plasmid stimulates vaculogenesis, thereby accelerating regeneration processes in all their diversity: healing under the scab, substitution, restitution.

Keywords: endothelial dysfunction, frostbite, neovasculgen plasmid, regeneration, vasculogenesis

Воздействия высоких и низких температур являются одними из наиболее распространенных травмирующих факторов кожных покровов и мягких тканей. При этом холодовое повреждение помимо своей распространенности характеризуется также тяжестью лечения, высокой степенью травматичности и инвалидизации в наиболее тяжелых случаях отморожений [1].

Ведущую роль в патогенезе холодовой травмы играет нарушение кровообращения на уровне микроциркуляции: гипотермия приводит к выраженному спазму сосудов, сопровождающемуся прогрессирующей дисфункцией эндотелия, а также замедлению кровотока, стазу и снижению уровня обменных процессов в поврежденной ткани. Вслед за прекращением воздействия низких температур и, как следствие, отогреванием поврежденных тканей, происходит рефлекторное паретические расширение сосудов микроциркуляторного русла, что в совокупности с эндотелиальной дисфункцией и острыми нарушениями кровообращения приводит к усугублению недостаточности кровообращения [2]. Более того, согревание поврежденной ткани повышает уровень обменных процессов в ней и, следовательно, необходимый уровень кровотока для поддержания жизнедеятельности. Сочетание повышенной потребности кислорода и прогрессирующей недостаточности микроциркуляции зачастую приводит к обширным некротическим изменениям.

Таким образом, с точки зрения патогенеза дистрофические и некротические изменения тканей при холодовой травме носят преимущественно ишемический характер. В связи с этим при должной патогенетической терапии в ранние сроки после такого повреждения есть возможность избежать тяжелых травмирующих и инвалидизирующих последствий даже довольно глубоких отморожений [3, 4].

Плазмида pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF). Проникая в клетки, эта плазмида потенциирует синтез соответствующего фактора роста, который в свою очередь стимулирует пролиферацию эндотелия и неоваскулогенез в месте введения. Подобное воздействие призвано сгладить недостаточность кровообращения, возникающее при отогревании тканей после холодовой травмы. Более того пролиферация эндотелия при введении такого препарата вполне способна компенсировать прогрессирующиую эндотелиальную дисфункцию.

Таким образом, эффект препаратов, содержащих такие плазмиды направлен на два основных звена патогенетической цепи холодовой травмы – недостаточность микроциркуляции и дисфункция эндотелия.

Целью этого исследования является оценка динамики морфологических изменений при регенерации мягких тканей после холодовой травмы, а также сравнительный анализ аналогичных изменений в условиях применения препарата Неоваскулген® (pCMV-VEGF165, «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии»).

Исследование проводилось на 36 половозрелых самках крыс дикого типа массой 275±25 г, разделенных на 2 группы по 18 особей, в соответствии с международными правилами гуманного обращения с лабораторными животными. Моделирование холодовой травмы проводилось под наркозом (Ксила+Золетил в дозах 5 мг/кг + 10 мг/кг соответственно внутрибрюшинно). Предварительно с тыльной поверхности задней левой конечности удалялся волосяной покров, а под подошвенную поверхность подкладывался фиксированный к подложке неодимовый магнит, после чего второй магнит, охлажденный в жидком азоте (-196°C) помещался на тыльную сторону стопы с помощью пинцета, в результате чего посредством магнитной силы охлажденный магнит плотно прижимался к коже. Время экспозиции охлажденного магнита на коже составляло 1 минуту, после чего магнит удаляли, лапу освобождали. Замороженная кожа отогревалась при комнатной температуре (22°C).

После восстановления от анестезии животных возвращали в клетки, не перевязывая раны. На 2 и 7 сутки после моделирования отморожения крысам в экспериментальной группе в края раны вводился раствор, содержащий 60 мкг исследуемого препарата, растворенного в 100 мкл воды для инъекций: по 0,025 мл справа и слева, сверху и снизу от раны. Исследуемый препарат Неоваскулген® (pCMV-VEGF165, «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии») представляет собой высокоочищенную сверхскрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF).

Животных выводили из эксперимента на 10, 21 и 60 день после моделирования холодовой травмы по 6 особей из каждой группы, после чего с каждой поврежденной стопы иссекался участок кожи с подлежащими тканями 1×1 см, подвергшийся криовоздействию, для изготовления гистологических препаратов и морфологического исследования. Полученные фрагменты фиксировали в 10% забуференном формалине. Перед вырезкой материала морфологически оценивались наличие раны, характер ее краев, наличие, объем и консистенция струпа, в случае отсутствия струпа – глубина раны и структура ее дна. После макроскопической оценки проводилась гистологическая вырезка материала с последующей гистологической проводкой по стандартной схеме с помощью аппарата «АГТ-11 ФМП», Россия. После проводки выполнялась заливка парафином с формированием блоков при помощи заливочной станции «MPS/P2 SLEE medical GmbH», Германия. Готовые парафиновые блоки подвергались микротомированию с использованием роторного микротома «RMD-3000», Россия. Микротомные срезы помещались на предметные стекла с адгезивным покрытием, после чего в автоматизированном мультистейнере «Гистопроцессор TLP-144», Россия выполнялась стандартная гистологическая окраска – гематоксилин+эозин. Окрашенные срезы микроскопически оценивались с использованием микроскопа «Nikon Eclipse E200», Япония и подвергались морфометрическому анализу в программе QuPath. Определялись показатели толщины струпа, лейкоцитарного вала, грануляционной ткани в наибольшем измерении перпендикулярно многослойному плоскому эпителию; количество кровеносных сосудов в 10 полях зрения х400.

Все полученные данные были подвергнуты адекватной статистической обработке. С помощью методов описательной статистики была проверена проверка данных на нормальность распределения с использованием критерия Шапиро-Уилка. Рассчитывали относительные и средние величины (среднее арифметическое (М), медиана (Ме)), стандартное отклонение (SD), межквартильный интервал (IQR). При нормальном распределении данные были представлены в виде M±SD, при распределении отличном от нормального – в виде Ме [Q1;Q3]. При анализе данных межгрупповые различия определялись параметрическими или непараметрическими методами, в зависимости от типа распределения и оценки равенства дисперсий с использованием теста Ливена. В случае нормального распределения при анализе различий между двумя выборками использовался критерий Стьюдента, при неравных дисперсиях использовали t-критерий в модификации Уэлча. При распределении отличном от нормального использовался U-тест Манна и Уитни. Различия считались значимыми при р<0,05.

Статистический анализ выполнен с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26 и Microsoft Excel 2010.

При микроскопическом исследовании материала, полученного от животных контрольной группы, выведенных на 10-й день эксперимента, определялись фрагменты кожных покровов с обширными и глубокими (вплоть до разрушения panniculus carnosus) раневыми дефектами, полностью покрытыми струпом, под которым определялся слой некроза и лейкоцитарный вал. По глубине микроскопическая картина соответствовала III-IV стадии отморожения. В области краев ран определялись начальные признаки заживления под струпом в виде симметричных эпителиальных клинов. Также отмечались разрастания грануляционной ткани с признаками васкулогенеза преимущественно в краях ран (рисунок 1).

В группе животных, выведенных на 21 сутки и получавших препарат pCMV-VEGF165, в 33% случаев также отмечалось полное заживление с формированием рубца. В фрагментах с сохранившимися ранами отмечалось небольшое утолщение струпа и лейкоцитарного вала, которые, однако, не были статистически достоверными. Толщина грануляционной ткани превышала аналогичные показатели группы контроля, однако разница также не являлась статистически достоверной. При этом интенсивность васкуляризации грануляционной ткани была достоверно выше, чем в контрольной группе (Рисунок 5, 6).

Микроскопически в зоне рубца животных контрольной группы, выведенных на 60-е сутки определялся умеренно сформированный рубец с признаками гипертрофии, остаточной васкуляризацией и отеком коллагеновых волокон. В фрагментах не определялся лейкоцитарный вал, струп или пролиферирующая грануляционная ткань (Рисунок 7). Плотность васкуляризации была значительно ниже, чем в группах, выведенных на более раннем сроке. Снижение числа сосудов на данном этапе заживления обусловлена созреванием волокнистой соединительной ткани, а также физиологической редукцией грануляционной ткани.

Морфометрические параметры структур регенерата кожи крыс контрольной и опытной групп на 60-е сутки после отморожения представлены в таблице 3

Согласно ряду исследований гипоксия (в том числе и обусловленная холодовой травмой), стимулиурет экспрессию различных факторов роста и в частности VEGF [5, 6]. Под воздействием таких факторов происходит активация эндотелиоцитов с повышением проницаемости сосудом и миграции клеток эндотелия в зону поражения с последующим размножением. Подобный процесс не только обеспечивает неоваскулогенез, но также и обеспечивает зону гипоксии биологически активными веществами, инактивирующими свободные радикалы и подавляющими оксидантный стресс в поврежденной ткани [7].

Однако преждевременное или неполноценное созревание сосудов может несвоевременно замедлять или вовсе останавливать этот репаративный процесс. Введение же плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей VEGF, по-видимому способно продлить и оптимизировать неоваскулогенез в совокупности с регенерацией.

В данном исследовании генопосредованная модификация ангиогенеза обусловила статистически достоверные изменения структуры регенерирующей после холодовой травмы кожи крыс. Так, толщина грануляционной ткани и васкуляризация регенерата на 10-е сутки после отморожения в экспериментальной группе превышала аналогичные показатели контрольной группы более чем в 1,5 раза. К 21-м суткам толщина грануляций и васкуляризация также были больше в экспериментальной группе, но статистически достоверно отличался лишь последний показатель. К 60-м суткам, несмотря на отсутствие значимых различий в количественных показателях, в экспериментальной группе отмечалась более полноценная регенерация с элементами реституции – в сформировавшемся рубце определялись сохранившиеся волосяные фолликулы и сальные железы, которые не определялись в рубцах контрольной группы.

Согласно результатам морфологического анализа, можно сделать вывод, что местное инъекционное применение препарата pCMV-VEGF165 стимулирует вакулогенез, тем самым ускоряя процессы заживления под струпом и рубцевания (субституции).

Стоит также отметить, что повышение интенсивности васкулогенеза определялось не столько за счет объема сети молодых сосудов, сколько за счет плотности этой сети, т.е. увеличение числа молодых кровеносных сосудов.

Помимо этого, данные более поздних наблюдений позволяют предположить, что применение этого препарата может снизить вероятность гипо- или гипертрофичных нарушений регенерации, а также повысить вероятность сохранения и восстановления функциональных структур дермы (реституции).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Исследование было выполнено при поддержке компании АО «НекстГен». Организация не принимала участия в разработке дизайна исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

 1.Целуйко С.С., Кушнарев В.А. Регенеративная биомедицина: достижения и перспективы. Амурский медицинский журнал. 2016;1(13):7-15.
Celujko S.S., Kushnarev V.A. Regenerative Biomedicine: Achievements and Prospects. Amurskij medicinskij zhurnal = Amur Medical Journal. 2016;1(13):7-15. [In Russian]
2.Shcheblykin D.V., Bolgov A.A., Pokrovskii M.V., Stepenko Ju.V., Tsuverkalova Ju.M., Shcheblykina O.V., Golubinskaya P.A., Korokina L.V. Endothelial dysfunction: developmental mechanisms and therapeutic strategies. Research Results in Pharmacology. 2022;8(4):115-139. doi: 10.3897/rrpharmacology.8.80376
3.Алексеева Н.Т., Никитюк Д.Б., Клочкова С.В. Аналитическая морфология репаративной регенерации в коже под действием различных региональных факторов. Журнал анатомии и гистопатологии. 2015;4(1):26-38.
Alekseeva N.T., Nikityuk D. B., Klochkova S.V. Analytical morphology of reparative regeneration in the skin under the influence of various regional factors. Jurnal anatomii i gistopatologii = Journal of Anatomy and Histopathology. 2015;4(1): 26–38. [In Russian].
4.Ищенко Р.В., Фисталь Э.Я., Филимонов Д.А., Покровский М.В., Архипов В.В., Налетов С.В., Арефьев В.В., Макиенко В.В., Налётова Е.Н. Применение препарата Неоваскулген off-label при лечении отморожения стопы II–III степени: клинический случай. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024. doi: 10.30895/2312-7821-2024-429
Ishchenko R.V., Fistal E.Ya., Filimonov D.A., Pokrovskii M.V., Arkhipov V.V., Nalyotov S.V., Arefiev V.V., Makienko V.V., Nalyotova E.N. Off-Label Use of Neovasculgen for II–III Degree Foot Frostbite: A Case Report. Bezopasnostʹ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2024. [In Russian]. doi: 10.30895/2312-7821-2024-429
5.Козлов В.И. Капилляроскопия в клинической практике. М.: Практическая Медицина, 2015. 232 c.
Kozlov V.I. Capillaroscopy in clinical practice. Moscow: Prakticheskaya Meditsina; 2015. 232 p. [In Russian].
6.Silvestre J.S., Tamarat R. Ebrahimian T.G., Le-Roux A., Clergue M., Emmanuel F., Duriez M., Schwartz B., Branellec D., Levy B., I. Vascular endothelial growth factor-B promotes in vivo angiogenesis. Circulation Research. 2003;93(2):114-123. doi: 10.1161/01.RES.0000081594.21764.44
7.Шестакова В.Г., Банин В.В., Баженов Д.В. Особенности новообразования грануляционной ткани в полнослойной хирургической ране при стимуляции ангиогенеза «Неоваскулгеном». Журнал анатомии и гистопатологии 2015;4(3):140. doi: 10.18499/2225-7357-2015-4-3-140-140
Shestakova V.G., Banin V.V., Bazhenov D.V. Peculiarities of granulation tissue neoplasm in a full-layer surgical wound upon angiogenesis stimulation by “Neovasculgen”. Jurnal anatomii i gistopatologii = Journal of Anatomy and Histopatholog. 2015;4(3):140. [In Russian]. doi: 10.18499/2225-7357-2015-4-3-140-140

Аннотация. Этиология расстройств аутистического спектра многофакторная. Определенную роль в ней может играть гормональный дисбаланс. При расстройстве аутистического спектра уровни гормонов исследуются редко. Нами обследовано 58 детей и 53 подростка с расстройством аутистического спектра, которые обратились к эндокринологу в связи с недостаточным эффектом психотропных средств. Контрольная группа — 20 здоровых детей и подростков. Изучены ультрасонограммы щитовидной железы, МРТ гипофиза, уровни ТТГ, св. Т3, св. Т4, кортизола, пролактина, тестостерона, инсулина, антитироидных аутоантител. Наличие аутоантител и повышенного уровня ТТГ позволило диагностировать у большинства пациентов аутоиммунный тироидит Хашимото и гипотироз. По показаниям пациентам назначался левотироксин. Через 2–3 месяца комплексной терапии у них улучшились общее самочувствие, коммуникабельность, сон, когнитивные способности, школьная успеваемость. Следовательно, симптомы расстройств аутистического спектра могут иметь дисгормональное происхождение, особенно при коморбидной с расстройством аутистического спектра патологии щитовидной железы. Все дети и подростки с расстройством аутистического спектра нуждаются в обязательном исследовании функции щитовидной железы и пролактина (4 рис., 5 табл., библ.: 26 ист.).

Для цитирования: Строев Ю. И., Седелкова Д. И., Белькина Ю. А., Счастливая А. В. Эндокринные факторы в патогенезе расстройств аутистического спектра // Клиническая патофизиология. 2024. Т. 30, № 3. С. ______ .

Ключевые слова: антитироидные (антитиреоидные) аутоантитела, аутизм, аутоиммунный тироидит (тиреоидит), болезнь Фагге, гипотироз (гипотиреоз), инсулин, кортизол, левотироксин, МРТ гипофиза, пролактин, пролактинома, расстройство аутистического спектра, синдром Аспергера, синдром Ретта, тестостерон, тироксин, трийодтиронин

ENDOCRINE FACTORS IN THE PATHOGENESIS OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS

In loving memory of the professor-immunologist
Dedicated to Alexander Borisovich POLETAYEV

Annotation. The etiology of autism spectrum disorders (ASD) is multifactorial. Hormonal imbalance may play a certain role in the etiology. In ASD, hormone levels are rarely studied. We examined 58 children and 53 adolescents with autism spectrum disorders who turned to an endocrinologist due to the insufficient effect of psychotropic drugs. Control group — 20 healthy children and adolescents. Ultrasonograms of the thyroid gland, MRI of the pituitary gland, TSH levels, and st. T3, St. T4, cortisol, prolactin, testosterone, insulin, antithyroid autoantibodies. The presence of autoantibodies and elevated TSH levels allowed the majority of patients to be diagnosed with autoimmune Hashimoto's thyroiditis and hypothyroidism. According to indications, patients were prescribed levothyroxine. After 2–3 months of complex therapy, their general well-being, communication skills, sleep, cognitive abilities, and school performance improved. Consequently, the symptoms of autism spectrum disorders may have a dyshormonal origin, especially when thyroid pathology is comorbid with autism spectrum disorders. All children and adolescents with autism spectrum disorders require mandatory testing of thyroid function and prolactin (4 figs, 5 tables, bibliography: 26 refs).

Citation: Stroev Yu. I., Sedelkova D. I., Belkina Yu. A., Schastlivaya A. V. Endocrine factors in the pathogenesis of autism spectrum disorders. Clinical Pathophуsiology. 2024; 30 (3): _____.

Keywords: antithyroid (antithyrеoid) autoantibodies, Asperger's syndrome, autism, autism spectrum disorder, autoimmune thyroiditis (thyrеoiditis), cortisol, Fagge's disease, hypothyroidism (hypothyreoidism), insulin, levothyroxine, pituitary MRI, prolactin, prolactinoma, Rett’s syndrome, testosterone, thyroxine, triiodothyronine

Термин «аутизм» используется с 1908 г. Впервые он был употреблен швейцарским психиатром Эйгеном Блейлером (рис. 1) для описания лиц с шизофренией, поглощенных самими собой: «Одним из важнейших симптомов шизофрении является преобладание внутренней жизни, сопровождающееся активным уходом из внешнего мира. Более тяжелые случаи полностью сводятся к грезам, в которых как бы проходит вся жизнь больных; в более легких случаях мы находим те же самые явления в меньшей степени. Этот симптом я назвал аутизмом» [1].

Австрийский и американский психиатр Лео Каннер (Leo Kanner; 1894–1981) в 1943 г. впервые описал типичный (классический) ранний детский (инфантильный) аутизм с триадой симптомов: недостаток социального взаимодействия (сложно понять чувства и эмоции других людей, а также выразить собственные), недостаток взаимной коммуникации (вербальной и невербальной). При этом наблюдаются тревожность при отклонении от привычного уклада жизни, эхолалия, ограниченность репертуара спонтанной активности, гиперчувствительность к сенсорным воздействиям при хорошем интеллектуальном потенциале и неплохой памяти.

Австрийский педиатр и психиатр Ганс Аспергер (Johann Friedrich Karl Asperger; 1906–1980) в 1944 г. описал «более мягкую» форму аутизма — синдром Аспергера. Дети с таким синдромом очень умные, способные к абстрактному мышлению, но испытывают проблемы с социальным взаимодействием, трудности со зрительным контактом, координацией, отличаются стереотипными словами и движениями без явных дефектов речевого и языкового образования. Синдром Аспергера и аутизм могут пересекаться. Анализ архивов Ганса Аспергера свидетельствует, что ему не были чужды идеи нацистской партии о расовой чистоте, но это не умаляет ценности его научных открытий.

Американский психолог и психиатр Бруно Беттельгейм (Bruno Bettelheim; 1903–1990) считал, что аутизм не имеет органической основы, являясь результатом воспитания матерей, которые сознательно или бессознательно не хотели иметь детей, и это привело к сдержанности в отношениях с ними.

Однако американский психолог-исследователь Бернард Римланд (Bernard Rimland; 1928–2006) в 1964 г. открыто заявил о том, что обвинять родителей в аутизме их детей антинаучно и что причинами аутизма являются либо фундаментальные генетические дефекты биохимических процессов в головном мозге, либо неблагоприятные внешние воздействием. К этому его подтолкнули личные причины — аутизмом страдал его старший сын Марк Римланд. Исполнитель роли больного аутизмом в фильме «Человек дождя» актер Дастин Хофман воспроизвел необычные черты характера Марка, а сам Бернард Римланд принимал участие в работе над фильмом в качестве консультанта.

Английский доктор Дж. Лэнгдон Даун (J. Langdon Down; 1828–1896), описавший синдром Дауна, в 1887 г. впервые описал «синдром саванта» — феномен, при котором люди с поражением головного мозга демонстрируют необычные способности и таланты. Термин «савант» в значении «эрудит» позаимствован из французского языка. Гениальные саванты (prodigious savant) исключительно редки. В 2018 г. ученые говорили лишь о 25 гениальных савантах на все население Земли [2]. Синдрома саванта нет в перечне психических расстройств, но его можно упоминать в официальном диагнозе.

В 1980 г. диагноз «инфантильный аутизм» был официально отделен от детской шизофрении, а в 1987 г. его заменили на «аутистическое расстройство». Одновременно норвежско-американский психолог Оле Ивар Ловаас (Ole Ivar Løvaas; 1927–2010) опубликовал исследование о том, что детям с аутизмом может помочь интенсивная поведенческая терапия.

Атипичный аутизм — общее расстройство вследствие нарушения онтогенеза головного мозга с выраженным и всесторонним дефицитом социального взаимодействия и общения, а также с ограниченными интересами и повторяющимися действиями. От классического аутизма он отличается или более поздней манифестацией (после 6 лет), или отсутствием как минимум одного из основных диагностических критериев (стереотипий, нарушений коммуникации). Это самые тяжелые формы аутизма в структуре различных болезней, например синдрома Дауна, синдрома Ретта, болезни Фагге и др. Встречаются у лиц с тяжелым специфическим расстройством рецептивной речи.

Описанный в 1966 г. австрийским педиатром, неврологом и писателем Андреасом Реттом (Andreas Rett; 1924–1997) синдром Ретта — одна из распространенных (исключительно у девочек!) патологий в ряду наследственных форм умственной отсталости. Отличается замедлением психомоторного развития, темпов роста головы, потерей движений, напоминающих «мытье рук», контакта с окружающими. При этом более чем у половины девочек с синдромом Ретта наблюдаются судорожные припадки и аномалии дыхания.

В настоящее время все перечисленные выше синдромы объединены в термин «расстройство аутистического спектра» (РАС), куда, по данным МКБ-10, входят детский аутизм, атипичный аутизм, синдром Ретта, другое дезинтегративное расстройство детского возраста, гиперактивное расстройство с умственной отсталостью и стереотипными движениями, а в 1994 г. в РАС включили и синдром Аспергера.
РАС отражает договоренность специалистов о том, что несколько заболеваний могут быть объединены в одно расстройство с мозаикой психологических характеристик и широким кругом аномального поведения и трудностей в социальном взаимодействии и коммуникациях.

РАС — одна из наиболее актуальных проблем в психиатрии, что обусловлено колоссальным ростом его частоты. Оно выявляется во всех расовых, этнических и социально-экономических группах. Распространенность в мире — 1–2 %. РАС страдает каждый 150-й ребенок планеты. Его симптомы возникают в процессе раннего созревания организма в результате отклонений в различных структурах головного мозга, что может быть вызвано сочетанием как генетических, так и эпигенетических факторов. Частота РАС в США составляет 1,47 % и диагностируется примерно у каждого из 59 детей в возрасте до 8 лет [3]. У мальчиков РАС возникает в 4,5 раза чаще (80 % пациентов— мальчики и юноши).

До 1970-х годов аутизм все еще путали с умственной отсталостью и психозом, однако исследования на близнецах показало, что аутизм в значительной степени обусловлен генетикой и биологическими различиями в развитии мозга. Если один близнец страдает аутизмом, то другой имеет около 90 % вероятности его развития. РАС тесно связано с генетическими факторами и может быть вызвано аномалиями в структуре ДНК, такими как вариации числа копий. Многие исследователи считают, что аутизму присущ именно генетический компонент (рис. 2) [4–6].

В патогенезе РАС также выявлен ряд иммунных модификаций, в частности повышение экспрессии воспалительных цитокинов и нарушение иммунного ответа на различных уровнях. В настоящее время большинство исследователей относят РАС к аутоиммунным заболеваниям. Так, посмертные исследования головного мозга лиц с РАС обнаружили скопления иммунных клеток (лимфоцитов) вокруг его сосудов и таинственные пузырьки с лейкоцитами, которые периваскулярно скапливались и содержали «мусор» из астроцитов [7]. Прежде периваскулярный лимфоцитоз не связывали с РАС, хотя он считается признаком аутоиммунной патологии. Периваскулярные лимфоцитарные манжеты головного мозга находили более чем у 2/3 лиц с РАС, что было значительно выше контрольных случаев.

По-видимому, РАС, как и рассеянный склероз, следует рассматривать как аутоиммунную патологию [8, 9]. Вероятность развития этой патологии увеличена почти на 80 % среди потомков матерей, у которых во время беременности выявлялись аутоантитела к тиропероксидазе (АТ к ТПО), по сравнению с матерями, у которых эти аутоантитела отсутствовали (p < 0,009) [10]. Существуют убедительные доказательства, что класс материнских аутоиммунных заболеваний связан с аутизмом у потомства [8].

Не исключено, что причиной развитии РАС может быть различная, особенно вирусная, инфекция. Достоверной связи между вакцинацией и РАС пока не установлено, но полагают, что РАС само может служить фактором риска развития другой коморбидной патологии. Во всяком случае пациентов с РАС необходимо защищать от заражения любой инфекцией [11].

В репрезентативной выборке детей в США была обнаружена значительная и положительная связь распространенных аллергических состояний, в частности пищевой аллергии, с РАС [3].
До сих пор недостаточно внимания уделяется нейроэндокринной регуляции у детей и подростков с РАС, поэтому их психическое состояние и когнитивное развитие редко связывают с изменением уровня гормонов [12]. Между тем РАС может быть результатом нарушения гормонального баланса уже в пренатальном периоде.

У детей с повышенным уровнем TТГ (гипотирозом) ухудшается коммуникация, социализация, когнитивные функции, возникают нарушения крупной и мелкой моторики. Избыток кортизола порождает тревожность, нарастание устойчивых навязчивых мыслей, повторение стереотипных действий и движений, влияет на уровень социализации и общения. Низкий уровень кортизола приводит к негативному поведению, депрессии, высокой тревожности и артериальной гипотензии. К самым тяжелым и системным нарушениям как в поведении, так и в сфере когнитивного развития приводит гипотироз с дисбалансом кортизола. При коррекции дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) и/или дисбаланса кортизола улучшаются поведение, психическое и когнитивное развитие [12].

На развитие РАС могут влиять и половые гормоны. Отмечено, что их избыток у женщин во время беременности резко повышает вероятность рождения аутиста. В крови аутистов-мужчин и аутистов-женщин отмечается необычно много тестостерона, а мозг имеет весьма много «мужских» черт. Мужской когнитивный профиль, в отличие от женского, менее эмоциональный, но более систематический. Возможно, поэтому когнитивный профиль пациентов-аутистов более систематичен и менее эмпатичен, чем когнитивный профиль нормальных мужчин. Теория «экстремального мужского мозга» предсказывает более сильное воздействие тестостерона на плод во время внутриутробного развития будущих аутистических субъектов. Полагают, что тестостерон определяет структуру мозга и отвечает за экстремальные характеристики мозга мужчин. Любопытно, что в организме будущих аутистов и их матерей обнаруживается избыток не только тестостерона, но и эстрогенов. При этом чем выше уровень гормонов, тем чаще дети приобретают аутизм [6].

Ранний избыточный рост мозга относят к важным нейропатологическим признакам РАС. Объем мозга детей с РАС, по данным МРТ, выше, чем у здоровых детей. Установлено, что к чрезмерной пролиферации нейронов приводит дефицит витамина D3 (холекальциферола). Показано, что расширение мозга при РАС затрагивает довольно много нейронов. Следовательно, при дефиците витамина D3 клетки нейронов чрезмерно пролиферируют, что может коррелировать с развитием РАС [13, 14].

Стремительный рост частоты РАС в мире у детей и подростков— повод задуматься о «всемирной эпидемии аутизма», к тому же тироидит Хашимото (АИТ — аутоиммунный тироидит), среди которого более 90 % составляют дети и подростки, уже причислили к социальной болезни. Такая высокая частота этих заболеваний непременно должна отразиться в сочетании и, возможно, в патогенетической взаимосвязи.

Вообще высокая коморбидность психиатрической патологиии и АИТ уже давно не вызывает сомнений. Установлено, что гипотироз в исходе АИТ порождает у детей и подростков ряд негативных последствий, что сопровождается задержками роста и когнитивного развития, поведенческими проблемами и трудностями социализации [15]. Хотя точная взаимосвязь между гипотирозом и РАС еще полностью не изучена, есть данные о том, что дети с РАС и коморбидным гипотирозом имеют более тяжелые симптомы болезни, чем дети без гипотироза. К тому же АИТ у детей раннего и дошкольного возраста выявляется, как правило, уже в фазе гипотироза.

Дефицит тироидных гормонов обусловливает пеструю психоневрологическую клинику — от легких фобий до серьезных психических расстройств («гипотироидное безумие», по R. Asher, или «энцефалопатия Хашимото», по W. R. Brain и соавт.) [16–19]. Тироидные гормоны регулируют фагоцитарное поведение микроглии, что при гипотирозе ускоряет развитие нейродегенеративных заболеваний. Так, нераспознанный гипотироз составляет 0,3–3 % случаев среди всех психических больных.

При АИТ нарушается продукция и усвоение гормона-витамина холекальциферола (D₃). Поэтому клиника АИТ богата симптомами гиповитаминоза D3 и гипокальциемии: кариес, выпадение волос, плохие ногти, катаракта, судороги и, наконец, обилие всевозможных фобий. Особенно характерными являются фобии высоты, темноты, одиночества, метро, лифтов, МРТ-исследований (клаустрофобия) [16, 17, 20].

К сожалению, не существует точных научных методик диагностики РАС, и оно до сих пор распознается лишь по поведенческим реакциям детей и подростков (рис. 3) [21].

Оценить нейроэндокринный статус, уровни гормонов ЩЖ и антитироидных аутоантител у детей и подростков, страдающих РАС, изучить коморбидность РАС с АИТ Хашимото, а также определить значимость тироидных гормонов в комплексной терапии РАС.

Клинической базой для исследования послужила санкт-петербургская Клиника семейной медицины «БалтМедГавань». Все пациенты с РАС направлялись психиатрами к эндокринологу ввиду их резистентности к рутинной психофармакотерапии (галоперидол, золофт, рисполепт, тералиджен, финлепсин и др.), которая авторитетными психиатрами все чаще оспаривается.
Так, известный датский профессор-психиатр Питер Гетцше (P. C. Gøtzsche) считает, что 98 % рецептов на антидепрессанты можно отменить без особого вреда для пациентов [22].

Обследовано 111 детей и подростков с РАС в возрасте от 1,5 до 19 лет: 58 человек (мальчики — 40, девочки — 18) в возрасте 6,5 ± 0,24 г., а 53 человека (юноши — 36, девушки — 17) в возрасте 12,9 ± 0,3 г. Контрольную группу составили 20 практически здоровых детей и подростков. Все исследования проведены с добровольного информированного согласия пациентов, их родителей или законных представителей.

Исследовались уровни ТТГ, гормонов ЩЖ (св. Т3, св. Т4), кортизола (КЗ), пролактина (ПРЛ), тестостерона (ТС) и инсулина с определением НОМА-теста (норма ≤ 2,7), показатели антитироидного аутоиммунитета (АТ к ТГ, АТ к ТПО, АТ к рецепторам ТТГ). Вычислялся индекс ПРЛ/КЗ, позволяющий оценить состоятельность защитно-приспособительных механизмов организма [23]. Использовались электрохемилюминесцентные и иммуноферментные методики. Всем пациентам проводилось ультрасонографическое исследование (УЗИ) щитовидной железы (ЩЖ). При наличии высокой гиперпролактинемии и соответствующей симптоматики исследовался гипофиз с помощью МРТ с контрастированием.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью программы IBM SPSS Statistics.

Объективное исследование включало рутинный осмотр с измерением роста, массы тела, окружности талии. Рассчитывался индекс массы тела (ИМТ). Оценивалась частота пульса, измерялось АД по Короткову, исследовались сухожильные рефлексы.

При объективном исследовании практически у всех пациентов с РАС обнаруживалось различное сочетание стигм соединительно-тканной дисплазии марфаноидного фенотипа: оттопыренные асимметричные ушные раковины, гиперэластичная кожа, паукообразные пальцы рук, нефроптозы, короткая уздечка языка, пупочная грыжа, деформации желчного пузыря, долихосигма, пролапс митрального клапана, «ложные» хорды сердца, кисты различной локализации, аномалии сосудов головного мозга, патологический рост зубов, миопия, астигматизм, сколиоз, плоскостопие, разная длина нижних конечностей и др. Установлено, что лица с дисплазиями марфаноподобного фенотипа составляют группу риска по АИТ [24].

Объективные ультрасонографические и лабораторные данные обследованных детей и подростков с РАС послужили основанием для диагностики у подавляющего большинства гипотироза различной степени тяжести с характерными симптомами: сонливость, зябкость, леность, пастозность, низкие сухожильные рефлексы, гиперкератоз кожи локтей, прикусы щек (симптом Строева) [16, 17, 25]. Нередко отмечались бессонница, беспокойный сон, ночной храп, сомнамбулизм. Наблюдались различные фобии, судороги, дислексия, дизграфия, эхолалия, раздражительность, агрессивное поведение, единичные случаи категорического отказа от врачебного осмотра, булимия, положительный симптом Хвостека (I–III), судороги, ночной энурез, изредка энкопрез (табл. 1).

Клиника и нормальный уровень тиростимулирующих аутоантител (АТ к рТТГ) показали, что ни у кого из обследованных не было гиперфункции ЩЖ — хаситоксикоза.

Установлено, что дефицит тироидных гормонов в эмбриональном и раннем фетальном периодах вызывает задержку дифференцировки коры головного мозга на критическом этапе ее формирования, а также торможение развития психики, что особенно проявляется при болезни Фагге — ранней врожденной форме гипотироза с глубокой умственной отсталостью (вплоть до слабоумия) и тяжелыми нарушениями психоэмоциональной сферы. Так, в одном из наших наблюдений у девочки в возрасте 1,5 года была яркая клиника болезни Фагге с уровнем ТТГ на седьмом дне жизни 358 мкМЕ/мл (!). Наши совместные экспериментальные исследования c Университетом Кюсю (Япония) выявили большое значение тироидных гормонов в фагоцитарном поведении микроглии, что при патологии ЩЖ играет ключевую роль [16, 20, 25].
В группе подростков, судя по уровню антитироидных аутоантител, напряженность антитироидного аутоиммунитета оказалась более выраженной, чем у детей, что сопровождалось более яркой клиникой гипотироза (см. табл. 1). Эти данные свидетельствовали о прогрессировании АИТ и гипотироза с возрастом.

Результаты исследования пролактина (ПРЛ), кортизола (КЗ) и тестостерона (ТС) у детей и подростков с РАС представлены в табл. 3, из которой следует, что показатели пролактина и тестостерона у подростков оказались достоверно более высоким, чем у детей, что полностью соответствует онтогенетическим периодам их обследования.

Индекс ПРЛ/КЗ, отражающий состоятельность защитно-приспособительных механизмов организма, составил у подростков в среднем 1,29, что в 1,8 раза превышало этот индекс у детей (0,71). Так как уровень ПРЛ — показатель функционального состояния гипоталамуса, полученные нами данные могут свидетельствовать об определенной несостоятельности нервного звена защитно-приспособительных механизмов у подростков с РАС, особенно у юношей (табл. 4), как за счет повышения активности гипоталамуса, так и за счет изменения его чувствительности к регулирующим сигналам [23].

АИТ с исходом в гипотироз даже у детей и подростков стимулирует гиперпролактинемию, которая может сопровождаться аутоиммунным гипофизитом с исходом в микроаденому гипофиза пофиза — пролактиному.

Гиперпролактинемия — один из наиболее распространенных нейроэндокринных синдромов. ПРЛ, продуцируемый не только гипофизом, но и клетками иммунной системы (лимфоцитами), — доказанный стимулятор аутоиммунитета, способствующий (через свои эндокринные и паракринные влияния) развитию и/или обострению многих аутоиммунных болезней.

Показатели функции ЩЖ, КЗ, ПРЛ и ТС у подростков с РАС в зависимости от пола представлены в табл. 4.

АТ к ТГ считается индикатором ряда аутоиммунных заболеваний, а не только патологии ЩЖ. Их называют «свидетелями», не повреждающими, в противоположность АТ к ТПО, ткань ЩЖ. У детей с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ АТ к ТГ выявляется реже, чем у взрослых. Половые различия при исследовании функции ЩЖ обнаружены нами именно в цифрах АТ к ТГ, которые у девушек оказались почти в два раза выше, чем у юношей (р < 0,001). Это соответствует литературным данным о том, что повышение уровня АТ к ТГ чаще обнаруживается у женщин, чем у мужчин, при этом никак себя не проявляет в плане клинической картины. Правда, отмечено, что титр АТ к ТГ нарастает от оральных контрацептивов и при его повышении у женщин могут возникать расстройства репродуктивной функции.

Вследствие развития гиперпролактинемии с гипогонадотропным гипогонадизмом у лиц женского пола повышается уровень андрогенов, а у мужчин, напротив, эстрогенов, что является одной из ведущих причин бесплодия у лиц с гипотирозом любой этиологии [17].
Судить о патогенезе обнаруженной нами гиперпролактинемии в группе юношей сложно. С одной стороны, ПРЛ, являясь наряду с кортизолом гормоном стресса, может значимо повыситься из-за болезненного забора венозной крови, на который дети и подростки с РАС реагируют, по нашему опыту, достаточно негативно. С другой стороны, практически все психоневрологические препараты, которые они длительно получали, тоже провоцируют гиперпролактинемию вплоть до развития микроаденомы гипофиза — пролактиномы. Из 11 детей и подростков с явной гиперпролактинемией при МРТ гипофиза с контрастированием у четверых была выявлена пролактинома, еще у четверых — киста кармана Ратке, а у троих — неоднородная структура гипофиза (аутоиммунный гипофизит), что потребовало назначения агонистов дофамина. Следовательно, ни у кого из обследованных пациентов с РАС и гиперпролактинемией нормальной картины МРТ гипофиза не было. У одной из девушек с РАС уровень ПРЛ достиг 2019 мкМЕ/л, что также потребовало назначения агонистов дофамина в целях предупреждения формирования микроаденомы гипофиза.

Углеводный обмен и контролирующие его инсулиновые механизмы имеют огромное значение для высшей нервной деятельности и организации поведения [26]. Исследование концентрации инсулина и глюкозы у 13 детей и 15 подростков с РАС продемонстрировало нарастание инсулинемии у подростков. Так, у детей уровень инсулина натощак составил 6,9 ± 3,4 мкЕД/мл, а у подростков он был почти в три раза выше — 19,8 ± 5,6 мкЕД/мл (р < 0,001).
О выраженных расстройствах углеводного обмена у подростков также свидетельствовал индекс инсулинорезистентности — НОМА-test, который составил 4,2 ± 1,12, что почти в три раза превышал аналогичный показатель у детей — 1,5 ± 0,68 (р < 0,001). Это соответствовало и более высокому ИМТ подростков по сравнению с детьми (соответственно 20,8 ± 1,19 против 17,9 ± 0,8). В группе подростков гораздо чаще диагностировались начальные признаки контрактуры Дюпюитрена (13 случаев против 1), которая считается одним из маркеров семейного СД 2-го типа; чаще регистрировались случаи семейного СД 2-го типа — 8 случаев против 2, чаще наблюдалась булимия (см. табл. 1). Отметим, что в группе подростков оказалось два случая синдрома Симпсона-Пейджа (ожирение с розовыми стриями), который рассматривают как ранний дебют метаболического синдрома [17, 24, 25]. К тому же у подростков по сравнению с детьми оказался более высоким индекс атерогенности А. Н. Климова (2,2 ± 0,9 против 1,7 ± 0,75; р < 0,001).

Родители нашего испытуемого, 12-летнего подростка с РАС, рассказали, что он прежде наблюдался эндокринологом по поводу ожирения. В день рождения они решили побаловать ребенка сладким тортом. Последствия оказались непредсказуемыми. Вскоре после поглощения солидного куска торта у мальчика возникла сильнейшая головная боль, он стал вести себя странно, кричал, плакал, стучал по голове кулаками и даже потерял сознание, что потребовало срочного вызова врача скорой помощи. Такое поведение мальчика, по нашему мнению, вполне резонно можно трактовать как острую гипогликемию в исходе гиперинсулинизма, спровоцированного чрезмерной дозой легкоусвояемых углеводов [26].

Всем пациентам с РАС, коморбидным с АИТ и гипотирозом, мы назначали адекватные дозы тироидных гормонов (левотироксин, эутирокс) под контролем уровней св. Т4, св. Т3, ТТГ и пролактина в крови.

Со слов родителей обследованных детей и подростков с РАС, у большинства из них параллельно с нормализацией уровня тироидных гормонов в крови (табл. 5) наблюдалось явное улучшение общего состояния и самочувствия, нормализовался ночной сон, повысились когнитивные способности, память и школьная успеваемость. Обнаружена устойчивая связь (включая высокую степень положительной или отрицательной корреляции) между гипофункцией ЩЖ и их когнитивным развитием.

Высокая популяционная частота РАС и АИТ неизбежно приводит к их частой коморбидности и патогенетической взаимосвязи.
Проведенные исследования показали, что негативное поведение, задержки физического, умственного и когнитивного развития при РАС в высокой частоте случаев могут быть обусловлены нейроэндокринными расстройствами в результате гипотироза в исходе АИТ. При этом у подростков с РАС (особенно у девушек) наблюдаются более выраженные напряженность антитироидного аутоиммунитета и гипофункция ЩЖ, чем у детей. В связи с этим все дети и подростки с РАС нуждаются в обязательном исследовании функции ЩЖ и уровня ПРЛ, который может оказаться повышенным не только в результате приема большинства психоневрологических препаратов, но и в результате пролактиногенного влияния гипотироза. Высокая гиперпролактинемия в таких случаях может быть проявлением или вторичного аутоиммунного гипофизита с исходом в микроаденому гипофиза — пролактиному, или признаком аномалий гипоталамо-гипофизарной области, что потребует использования в их диагностике контрастированной МРТ гипофиза.

При обнаружении пониженной функции ЩЖ (гипотироза) дети и подростки с РАС должны постоянно получать адекватные дозы левотироксина, которые по достижении эутироза могут оказать весьма благоприятное воздействие как на течение, так и на клинику РАС. У пациентов с РАС следует по возможности воздерживаться от срочного назначения психоневрологических средств до получения представления о функциональном состоянии их ЩЖ и уровне пролактина.

Врачи, родители и коррекционные специалисты, работающие с детьми и подростками, страдающими РАС, должны иметь в виду, что гормональный дисбаланс у таких пациентов может быть причиной ряда симптомов РАС. В то же время психоневрологические расстройства, характерные для РАС, не должны трактоваться только как следствие гипофункции ЩЖ.

Авторы внесли равный вклад в данную работу и сообщают об отсутствии конфликта интересов.

1. Bleuler Е. Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien. Aschaftenburgs Handbuch der Psychiatrie. Wien: Deuticke, 1911.
2. Treffert D. A. The savant syndrome: an extraordinary condition. A synopsis: past, present, future. Philos // Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2009. Vol. 364, N 1522. P. 1351–1357.
3. Xu G., Snetselaar L. G., Jing J. et al. Association of food allergy and other allergic conditions with autism spectrum disorder in children // JAMA Netw. Open. 2018. Vol. 1, N 2. P. e180279.
4. Buckner L. G., Yarbrough J. Autism Genetics: What Do We Know? In: Yarbrough J., ed. Understanding Parent Experiences and Supporting Autistic Children in the K-12 School System. Hershey, PA: IGI Global, 2022. P. 138–151.
5. Taherian M., Maghsoudi H., Bidaki K., Taherian R. The Relationship between Skewed X-chromosome Inactivation and Neurological Disorders Development: A Review // Int. Clin. Neurosci. J. 2016. Vol. 3, N 2. P. 81–91.
6. Tsompanidis A., Warrier V., Baron-Cohen S. The genetics of autism and steroid-relatedtraits in prenatal and postnatal life // Front. Endocrinol. 2023. Vol. 14. P. 1126036.
7. DiStasio Marcello M., Nagakura Ikue, Nadler Monica J., Anderson Matthew P.T-lymphocytes and cytotoxic astrocyte blebs correlate across autism brains // Ann. Neurol. 2019. Vol. 86, N 6. P. 885–898.
8. Ganguli M., Burmeister L. A., Seaberg E. C. et al. Association between dementia and elevated TSH: a community-based study // Biological psychiatry. 1996. Vol. 40, 8. P. 714–725.
9. Patterson P. H. Maternal infection and immune involvement in autism // Trends in molecular medicine. 2011. Vol. 17, N 7. P. 389–394.
10. Brown A. S., Surcel H. M., Hinkka-Yli-Salomaki S. et al. Maternal thyroid autoantibody and elevated risk of autism in a national birth cohort // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2015. Vol. 57. P. 86–92.
11. Визель Т. Г. Аутизм и прививки: кто прав? // Вестник угроведения. 2013. № 2 (12). C. 148–60.
12. Maximova A. A. Dependence of Cognitive and Mental Development in Children with Autism Spectrum Disorder on Thyroid Dysfunction and Cortisol Imbalance // J. Hum. Endocrinol. 2021. Vol. 5. P. 017.
13. Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function // Nature clinical practice Endocrinology & metabolism. 2007. Vol. 3, N 3. P. 249–259.
14. Trifonova E. A., Klimenko A. I., Mustafin Z. S. et al. The mTOR signaling pathway activity and vitamin D availability control the expression of most autism predisposition genes // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 24. P. 6332.
15. Казаченко Н. В. Особенности течения аутоиммунного тиреоидита у детей и подростков. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2010.
16. Соболевская П. А., Андреев Б. В., Гвоздецкий А. Н. и др. Взаимосвязь психоневрологических нарушений и эндокринных параметров при аутоиммунном тироидите // Педиатр. 2020. T. 11, № 4. C. 55–68.
17. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Эндокринология подростков. СПб.: ЭлБи-СПб, 2004.
18. Churilov L. P., Sobolevskaya P. A., Stroev Yu. I. et al. On the pathogenesis of psychic disorders in Hashimoto's thyroiditis // Pathophysiology. 2018. Vol. 25, N 3. P. 201.
19. Churilov L. P., Sobolevskaya P. A., Stroev Yu. I. Thyroid gland and brain: Enigma of Hashimoto's encephalopathy // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019. Vol. 33, N 6. P. 101364.
20. Чурилов Л. П., Соболевская П. А., Строев Ю. И. Щитовидная железа, аутоиммунитет и психика. В сб.: Рациональная фармакотерапия «Золотая осень». Материалы XVI международного научного конгресса. СПб.: Изд-во СпбГЭУ, 2021. C. 123–130.
21. Kas M. J., Glennon J. C., Buitelaar J. et al. Assessing behavioural and cognitive domains of autism spectrum disorders in rodents: current status and future perspectives // Psychopharmacology. 2014. Vol. 231. P. 1125–1146.
 22. Gotzsche P. C. Critical psychiatry textbook. Copenhagen: Institute for Scientific Freedom, 2022.
23. Шикаева Ф. В., Ефименко Н. Ф., Плотникова В. Н., Зварич Л. И. Уровень пролактина и кортизола у девочек-подростков как показатель адаптационных возможностей организма // Вестник Запорожского национального университета. 2002. № 3. C. 1–3.
24. Строев Ю. И., Чурилов Л. П., ред. Системная патология соединительной ткани. Руководство для врачей. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014.
25. Фесенко Ю. А., Чурилов Л. П., Худик В. А. и др. Неврозы и стресс. СПБ.: Фолиант, 2018.
26. Строев Ю. И., Фесенко Ю. А., Чурилов Л. П. Глюкоза и психика. В сб.: Взаимодействие специалистов в области психического здоровья детей и подростков по преодолению агрессивных факторов социальной среды. X Мнухинские чтения. СПб.: СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2011. С. 237–243.

1. Bleuler E. Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien. Aschaftenburgs Handbuch der Psychiatrie. Wien: Deuticke; 1911.
2. Treffert D. A. The savant syndrome: an extraordinary condition. A synopsis: past, present, future. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2009; 364 (1522): 1351–1357.
3. Xu G., Snetselaar L. G., Jing J. et al. Association of food allergy and other allergic conditions with autism spectrum disorder in children. JAMA Netw Open. 2018; 1 (2): e180279.
4. Buckner L. G., Yarbrough J. Autism Genetics: What Do We Know? In: Yarbrough J., ed. Understanding Parent Experiences and Supporting Autistic Children in the K-12 School System. Hershey, PA: IGI Global; 2022: 138–151.
5. Taherian M., Maghsoudi H., Bidaki K., Taherian R. The Relationship between Skewed X-chromosome Inactivation and Neurological Disorders Development: A Review. Int Clin Neurosci J. 2016; 3 (2): 81–91.
6. Tsompanidis A., Warrier V., Baron-Cohen S. The genetics of autism and steroid-relatedtraits in prenatal and postnatal life. Front Endocrinol. 2023; 14: 1126036.
7. DiStasio Marcello M., Nagakura Ikue, Nadler Monica J., Anderson Matthew P. T-lymphocytes and cytotoxic astrocyte blebs correlate across autism brains. Ann Neurol. 2019; 86 (6): 885–898.
8. Ganguli M., Burmeister L.A., Seaberg E.C. et al. Association between dementia and elevated TSH: a community-based study. Biological psychiatry. 1996; 40 (8): 714–725.
9. Patterson P. H. Maternal infection and immune involvement in autism. Trends in molecular medicine. 2011; 17 (7): 389–394.
10. Brown A. S., Surcel H. M., Hinkka-Yli-Salomaki S. et al. Maternal thyroid autoantibody and elevated risk of autism in a national birth cohort. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2015; 57: 86–92.
11. Wiesel T. G. Autism and vaccines: who is right? Vestnik ugrovedeniya. 2013; (2 (12)): 148–160. (In Russian)
12. Maximova A. A. Dependence of Cognitive and Mental Development in Children with Autism Spectrum Disorder on Thyroid Dysfunction and Cortisol Imbalance. J Hum Endocrinol. 2021; 5: 017.
13. Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function. Nature clinical practice Endocrinology & metabolism. 2007; 3 (3): 249–259.
14. Trifonova E. A., Klimenko A. I., Mustafin Z. S. et al. The mTOR signaling pathway activity and vitamin D availability control the expression of most autism predisposition genes. Int J Mol Sci. 2019; 20 (24): 6332.
15. Kazachenko N. V. Features of the course of autoimmune thyroiditis in children and adolescents. Abstract of Ph. D. (Medicine) thesis. Saint Petersburg; 2010. (In Russian)
16. Sobolevskaya P. A., Andreev B. V., Gvozdetskiy A. N. et al. The relationship of neuropsychiatric disorders and endocrine parameters in autoimmune thyroiditis. Pediatrician. 2020; 11 (4): 55–68. (In Russian)
17. Stroev Yu. I., Churilov L. P. Endocrinology of adolescents. Saint Petersburg: ElBi-SPb Publ.; 2004. (In Russian)
18. Churilov L. P., Sobolevskaya P. A., Stroev Yu. I. et al. On the pathogenesis of psychic disorders in Hashimoto's thyroiditis. Pathophysiology. 2018; 25 (3): 201.
19. Churilov L. P., Sobolevskaya P. A., Stroev Y. I. Thyroid gland and brain: Enigma of Hashimoto's encephalopathy. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2019; 33 (6): 101364.
20. Churilov L. P., Sobolevskaya P. A., Stroev Yu.I . Thyroid gland, autoimmunity and psyche. In: Rational pharmacotherapy "Golden Autumn". Materials of the XVI International Scientific Congress. Saint Petersburg: Publishing House of SPbGEU; 2021: 123–130. (In Russian)
21. Kas M. J., Glennon J. C., Buitelaar J. et. al. Assessing behavioural and cognitive domains of autism spectrum disorders in rodents: current status and future perspectives. Psychopharmacology. 2014; 231: 1125–1146.
22. Gotzsche P. C. Critical psychiatry textbook. Copenhagen: Institute for Scientific Freedom; 2022.
23. Shikaeva F. V., Efimenko N. F., Plotnikova V. N., Zvarich L. I The level of prolactin and cortisol in adolescent girls as an indicator of the adaptive capabilities of the body. Bulletin of the Zaporozhye National University. 2002; 3: 1–3. (In Russian)
24. Stroev Yu. I., Churilov L. P., eds. Systemic pathology of connective tissue. A guide for doctors. Saint Petersburg: ELBI-SPb Publ.; 2014. (In Russian)
25. Fesenko Yu. A., Churilov L. P., Khudik V. A. et al. Neuroses and stress. Saint Petersburg: Foliant Publ.; 2018. (In Russian)
26. Stroev Yu. I., Fesenko Yu. A., Churilov L. P. Glucose and the psyche. In: Interaction of specialists in the field of mental health of children and adolescents to overcome aggressive factors of the social environment. X Mnuchin readings. Saint Petersburg: Publishing House of NWSMU named after I. I. Mechnikov; 2011: 237–243. (In Russian)

Annotation. Microbiological research at Kazan University began to develop in the middle of the XIX century. By the end of the nineteenth century, its own scientific school began to form. The problems mainly concerned the issues of medical micro­biology. The opening of the Bacteriological Institute as part of the Medical faculty of the University, and later a specialized department allowed Kazan microbiologists to gain credibility among the scientific community of the early twentieth century. In the first third of the last century, there was a change in the main directions of microbiological research. Other trends began to develop, and already in the 1960s, research dealt with issues of molecular microbiology. However, they were conducted not only at the Department of Microbiology: this article tells about some microbiological work performed at the Department of Genetics. The article highlights and analyzes these issues both in historical and logical contexts (3 figs, bibliography: 9 refs).

Citation: Trushin M. V. Microbiological research at the department of genetics of kazan university. 2023; 29 (4): 72–75.

Keywords: Genetics, History of Science, Kazan University, Microbiology, Scientific Schools, Teaching

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА КАФЕДРЕ ГЕНЕТИКИ КАЗАНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

Аннотация. Микробиологические исследования в Казан­ском университете начали развиваться с середины XIX в. К концу девятнадцатого столетия начала формироваться собственная научная школа. В основном проблематика каса­лись вопросов медицинской микробиологии.
Открытие Бак­териологического института в составе медицинского фа­культета университета, а позднее и специализированной кафедры позволили казанским микробиологам приобрести авторитет среди научной общественности начала ХХ в.

В пер­вой трети прошлого столетия произошла смена основных направлений микробиологических исследований. Начали развиваться другие течения, а уже в 1960­е гг. исследования касались вопросов молекулярной микробиологии. Однако они проводились не только на кафедре микробиологии: на­стоящая статья рассказывает о некоторых микробиологиче­ских работах, выполненных на кафедре генетики.

В статье освещаются и анализируются эти вопросы как в историче­ском, так и в логическом контекстах (3 рис., библ.: 9 ист.).

Для цитирования: Трушин М. В. Микробиологические исследования на кафедре генетики Казанского университе­та // Клиническая патофизиология. 2023. Т. 29, № 4. С. 72–75.

Ключевые слова: генетика, история науки, Казанский университет, микробиология, научные школы, обучение

The Kazan University due to efforts of Irinarch P. Skvortsov (1847–1921), Fedor Y. Chistovich (1870– 1942), Ivan G. Savchenko (1862–1932) and other prominent medical scholars (who paid much attention to bacteriology and infectious diseases) became one of the leading centers of Russian microbiology as early as in the beginning of 20th century [1]. Later, in the early years of Soviet Union, the development of medical microbiology tends to continue. In Kazan, Bacteriological Institute at the Medical Faculty of Kazan University was the main microbiological center. The Institute continued to work according to the academic schedule and teaching curriculum, hence there was practically no work in the vacation period of summer, although the relations with the new Soviet government started to be shaped. As a result the Institute began to turn to the practical needs, besides academic ones.

In 1917, Professor I. G. Savchenko was engaged as a Head of the Institute, but, due to the events of the Civil War, he could not return to Kazan after summer vacation spent at his native Poltava province and in September 1918, his disciple Vyacheslav M. Aristovsky (1882–1950) had to become the Head of the Bacteriological Institute. Under his leadership, the Institute continued to produce various vaccines (against rabies, cholera, rat typhus, scarlet fever, staphylococcal and streptococcal infections) and sera (against diphtheria, and scarlet fever). In parallel, in 1918, V. M. Aristovsky founded the Department of Microbiology at the Faculty of Medicine. Exceptional energy and organizational talent of V. M. Aristovsky allowed him not only to preserve the accumulated experience of Imperial period, but also to update apartially the material and technical base of the Institute, as far as it was possible under the conditions of the Civil War. Some new microscopes, scales, and laboratory utensils were purchased. An equally serious problem was the lack of qualified personnel. V. M. Aristovsky coped with this task by involving his former students: some of them later became famous Professors of Kazan University: like N. N. Blago­veshchensky, R. R. Geltzer, M. I. Mastbaum, E. P. Schech­ter, A. B. Weinstein, and others. This made it possible to preserve the scientific traditions laid down by the founders of the Institute. Some of these medical doctors, alumni of Kazan University, even working in practical health care system made original and fundamental studies, like Sergei T. Velkhover (1887– 1942) who described the phenomenon of cyclic metachromasia of bacteria, depending on the phases of solar activity [1].

The scientific topics developed both by the Institute and by the Department of Microbiology (both units were headed by V. M. Ari­stovsky) were in accordance with the urgent needs of life circumstances. In Kazan and the Volga region as a whole there were very unfavorable epidemiological conditions for cholera, diphtheria, recurrent typhus and spotted fever, syphilis and other infections. The scientists of Kazan University have made significant progress in the cultivation of relevant pathogens. For example, artificial nutrient media have been developed for the cultivation of Spirochetes.

After its re­organization in 1925, being transformed into the Regional Microbiological Institute (with new sub­ordination to the People’s Commissariat of Health of the Tatar Autonomous Soviet Socialist Republic, but no longer to Kazan University), the research in the Institute kept the same trends: diagnostic microbiology, sera and vaccine production, functions of Pasteur’s station, sanitary and hygienic items. There was also a new established Department of Smallpox. The management still remained conducted by V. M. Aristovsky), therefore re­naming and other organizational changes practically did not affect the routine work of the Institute. The difficult post­war sanitary and epidemiological situation in the Kazan region was the reason for increasing the production of diphtheria toxoid (since 1927), cholera­typhoid vaccine (since 1928), as well as various sera (against typhi, paratyphus, diphtheria, cholera, and meningococcal infection). In addition, a new direction began to develop under V. M. Ari­stovsky’s guidance: that is the study of tuberculosis infection, which was continued later, after his departure from Kazan by his disciples: M. I. Mastbaum and Yu. Ia. Leibchik.

In 1929, a “Prospective five­year activity plan of the Regional Microbiological Institute” was developed, in which V. M. Aristovsky outlined a comparative study of the susceptibility of the individuals of various ethnic origin to diphtheria and scarlet fever. In addition, the Institute and the Department of Microbiology under the supervision of V. M. Aristovsky never ceased their educational activities for refreshing and improvement of post­graduates: the courses on bacteriology and immunology for medical doctors were taught at the Kazan Institute of Advanced Medical Training (known under the Russian acronym “GIDUV”, now the Kazan State Medical Academy).

In the 1930s a change in the main direction of microbiological research at Kazan University happened. The medical trend in fact vanished due to the separation of the medical faculty from the classical University and because of the departure of V. M. Aristovsky to Leningrad (1932) where he became the Chairman of Microbiology Department at the Military Medical Academy [2], while new fundamental microbiological directions began to develop actively.

In the early 1980s, the interest to microbiology initially studied only at the profile department, spread to other departments of the Kazan University also. Department of Genetics was among those involved in microbiological research, and this article tells about microbiological activities of that Department.

Training in the specialty “2041 – Microbiology” was conducted for some time at the Department of Genetics, opened at Kazan State University (KSU) in 1976. As for the scientific work, initially it was focused on the study of the processes of repair and recombination in Bacilli. In other words, the first Head of the Department of Genetics, B. I. Barabanshchikov (Fig. 1), continued at the Department the work he started in student years under the guidance of A. A. Prozorov exploring the effect of the recombination process on the appearance of mutants (the so­called mutatory effect in violation of recombination).

This topic was leading in the 1970–1980s, it expanded and in 1990 B. I. Barabanshchikov defended his doctoral tesis titled: “Genetic Control of the Process of Homo­logous Recombination in Bacteria” [3]. In 1976 Ivan S. Belov moved from the Department of Microbiology to the Department of Genetics, being the pioneer in teaching students a course on the genetics of microorganisms [3]. His scientific work was related to the nucleases of Bacillus sp.

In the early 1990s. a new project began to develop at the Department of Genetics, which resulted in the emergence of the hypothesis of genome juvenilization. Everything started from the study of the influence of silicon and aluminum on the processes of genetic transformation in B. subtilis [4]: Sergey V. Malkov (Fig. 2), who worked at the Department of Genetics until 2009, was actively engaged in this work. A. I. Ermolaev [3] writes: “Back in the 1990s, the manuscript of the monograph “Genetic Transformation and the Hypothesis of Genome Juvenilization” written by B. I. Barabanshchikov and S. V. Malkov was sub­mitted to the KSU Publishing House, but due to financial difficulties, the book never saw the light” [3].

Thus, microbiological studies at the Department of Genetics follows the long historical tradition of Kazan University and always were very active. Currently, the Department of Genetics is headed by a graduate of the Department of Microbiology A.R. Kayumov, so the interaction between these two structural units of Kazan University has never been interrupted.

1. Чурилов Л. П. Микроб и космос: Сергей Тимофеевич Вель­ховер. Здоровье — основа человеческого потенциала // Проблемы и пути их решения. 2014. Т. 9, № 2. С. 930–937.
2. Коровин А. Е., Чурилов Л. П., Мельников Р. Е., Кривец А. С., Симонов А. Г. Памяти Вячеслава Михайловича Ари­стовского // Клиническая патофизиология. 2019. Т. 25, № 2. С. 85–88.
3. Ермолаев А. И. Б. И. Барабанщиков — первый заведующий кафедрой генетики Казанского университета (к 80­летию ученого и педагога) // Политическая концептология: Журнал метадисциплинарных исследований. 2022. № 4. С. 221–226. DOI: 10.18522/2218­5518.2022.4.221226
4. Малков С. В., Барабанщиков Б. И. Влияние метаболизма кремния на частоту генетической трансформации в клетках Bacillus subtilis // Молекулярная генетика, микробиология, вирусология. 1991. № 2. C. 9–11.
5. Malkov S. V., Markelov V. V., Polozov G. Y. et al. Antitumor features of Bacillus oligonitrophilus KU­1 strain // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 2005. Vol. 38, N 2. P. 96–104.
6. Malkov S. V., Markelov V. V., Barabanschikov B. I. et al. Reduc­tion of the Crop Plant Allergenicity Due to Soil Treatment with Bacillus oligonitrophilus KU­1 Strain // Riv. Biol. 2006. Vol. 99, N 1. P. 161–165.
7. Malkov S. V., Markelov V. V., Polozov G. Y. et al. A simple me­thod for isolation of some Bacillus strains with an expressed anti­cancer activity // Electronic Journal of Biomedicine. 2006. Vol. 1. P. 42–46.
8. Malkov S. V. Markelov V. V., Barabanschikov B. I., Trushin M. V., Marotta F. Genome rejuvenation and its applications // The Biomedical Scientist. 2006. Vol. 50. P. 45–47.
9. Gizatullin F. Sh., Babynin E. V. Specificity and time of the ap­pearance of His+ reversions induced by histidine starvation in Salmonella typhimurium // Russian Journal of Genetics. 1996. Vol. 32, N 10. P. 1156–1162.

1. Churilov L. P. Microbe and space: Sergey Timofeevich Velk­hover. Health is the Basis of Human Potential: Problems and Ways to Solve Them (HumanPotential). 2014; 9 (2): 930–937. (In Russian) 2. Korovin A. E, Churilov L. P., Melnikov R. E., Krivets A. S., Si­monov A. G. In memory of Vyacheslav Mikhailovich Ari­stovsky. Clinical Pathophysiology. 2019; 25 (2): 85–88. (In Russian)
3. Ermolaev A. I. B. I. Barabanshchikov — the first head of the Department of Genetics of Kazan University (to the 80th an­niversary of the scientist and teacher). Political conceptolo­gy: Journal of meta­disciplinary research. 2022; (4): 221–226. (In Russian) DOI: 10.18522/2218­5518.2022.4.221226
4. Malkov S.V., Barabanshchikov B. I. [The effect of silicon me­tabolism on genetic transformation in Bacillus subtilis]. Mo­lecular genetics, microbiology, virology. 1991; (2): 9–11. (In Russian)
5. Malkov S. V., Markelov V. V., Polozov G. Y. et al. Antitumor features of Bacillus oligonitrophilus KU­1 strain. Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 2005; 38 (2): 96– 104.
6. Malkov S. V., Markelov V. V., Barabanschikov B. I. et al. Reduc­tion of the Crop Plant Allergenicity Due to Soil Treatment with Bacillus oligonitrophilus KU­1 Strain. Riv Biol. 2006; 99 (1): 161–165.
7. Malkov S. V., Markelov V. V., Polozov G. Y. et al. A simple method for isolation of some Bacillus strains with an ex­pressed anti­cancer activity. Electronic Journal of Biomedi­cine. 2006; 1: 42–46.
8. Malkov S. V. Markelov V. V., Barabanschikov B. I., Trushin M. V., Marotta F. Genome rejuvenation and its applications. The Biomedical Scientist. 2006; 50: 45–47.
9. Gizatullin F. Sh., Babynin E. V. Specificity and time of the ap­pearance of His+ reversions induced by histidine starvation in Salmonella typhimurium. Russian Journal of Genetics. 1996: 32 (10): 1156–1162.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов применительно к публикации данной статьи. Вся работа выполнена одним автором.

Финансирование данной работы не проводилось.

Author has nothing to declare as regards to potential conflict of interest.

This research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not­for­profit sectors.

Аннотация. Представлены сведения из истории создания и развития кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Смоленского государственного университета, позже Смоленского государственного медицинского института (ныне Смоленского государственного медицинского университета), краткая информация о руководителях коллектива и сотрудниках, работавших на кафедре в разные периоды ее деятельности, а также результаты научной, педагогической и лечебной работы.

Ключевые слова: кафедра пропедевтики внутренних болезней, медицинское образование, заведующие кафедрой, традиции, достижения.

FROM ORIGINS TO OUR DAYS (TO DEPARTMENT OF PROPEDEUTICS OF INTERNAL DISEASES OF SSMU 100TH ANNIVERSARY OF FOUNDATION)

Annotation.The article presents information from the history of the creation and development of the Department of propedeutics of internal diseases at the Smolensk State University Medical Faculty, later the Smolensk State Medical Institute (now the Smolensk State Medical University), brief information about the chairmans and employees working at the department at different periods of its activity, scientific, pedagogical and medical work.

Keywords: department of propedeutics of internal diseases, medical education, heads of the department, traditions, achievements

В нашей скоротечной жизни мы ожидаем юбилейные даты, как подарок судьбы. Сотрудники кафедры пропедевтики внутренних болезней Смоленского государственного медицинского университета (СГМУ) получили в 2022 году «золотой» подарок, отметив 100-летие кафедры.

С чего же всё начиналось?.. В 1922 г. для обучения студентов 3 курса медицинского факультета Смоленского государственного университета (СГУ) были организованы кафедра семиотики внутренних болезней и кафедра диагностики внутренних болезней.

Кафедрой семиотики заведовал профессор Моисей (Михаил) Исаакович Певзнер (1865-1955) (рис. 1.), выпускник Московского университета, прекрасный оратор, опытный врач и высоко эрудированный человек.

Он был старшим братом Мануила Исааковича Певзнера (1872-1952) – выдающегося ученого, одного из основоположников отечественной гастроэнтерологии, основателя учения о лечебном питании. Моисей Исаакович был председателем исполнительного Бюро терапевтической предметной комиссии (с 1923 г.), принимал активное участие в организации учебного процесса, научной работы, материального обеспечения не только своей, но и других терапевтических кафедр.
Несмотря на малочисленный коллектив (на кафедре вместе с профессором работали ассистент Р.А. Менделеева и сверхштатный ординатор М.Д. Розанова) [3], успешно осуществлялась не только учебная, но и научная деятельность. Изучалась симптоматика язвенной болезни желудка, эффективность искусственного пневмоторакса при лечении туберкулеза легких, проводилось редкое в те годы клинико-фармакологическое исследование действия новых фармакологических препаратов [1].

Заведующим кафедрой диагностики внутренних болезней стал профессор Александр Николаевич Иванов (1875-1935) (рис. 2.), окончивший с отличием Императорскую Военно-медицинскуюакадемию; один из первых учеников профессора (позже академика) М.В. Яновского, ученика и преемника великого русского клинициста С.П. Боткина.

После защиты диссертации в 1901 г. А.Н. Иванов был удостоен степени доктора медицины, работал ассистентом, приват-доцентом на кафедре диагностики и общей терапии Императорской Военно-медицинской академии, стажировался в клиниках Германии, Австрии и Франции [1, 5]. В годы Первой мировой войны возглавлял военные госпитали, а после демобилизации в 1919 г. стал главным врачом больницы «В память жертв революции» (так с 1918 г. стали называть Мариинскую больницу в Петрограде). В течение года руководил этим учреждением в трудных условиях Гражданской войны и иностранной военной интервенции [5].
В 1922 г. А.Н. Иванов был избран на должность профессора медицинского факультета СГУ, а 11 ноября 1922 г. возглавил организующуюся кафедру диагностики внутренних болезней.

Первый год работы был особенно сложным, кафедра располагалась в деревянном бараке 1-й Советской (бывшей Смоленской губернской земской) больницы, материальных средств для нормальной организации педагогической и лечебной деятельности не хватало. Несмотря на трудности, небольшой коллектив кафедры в составе профессора А.Н. Иванова, ассистента Е.Л. Батинкова и ординатора К.М. Звягина смог обеспечить высокий уровень преподавания важнейшей терапевтической дисциплины. На кафедре преподавался также курс клинической гематологии для студентов 4-го и 5-го курсов, включая чтение лекций и проведение практических занятий [1, 3, 5].

Осенью 1924 г. кафедра была переведена в главное здание больницы и размещена в помещении, удобном для учебного процесса. Клиника получила две палаты (мужскую и женскую) на 21 койку. Были выделены отдельные помещения для проведения занятий со студентами и собственная лаборатория, которая использовалась как в лечебно-диагностической работе, так и в учебных целях. Для диагностических целей клиника пользовалась рентгенологическим кабинетом больницы. Сотрудники кафедры работали как в стационаре, так и в амбулатории, принимая по 80 и более больных (преимущественно крестьян), оказывая существенную помощь органам здравоохранения Смоленской и соседних губерний (областей) [1, 3, 5].

На кафедре проводилась большая научно-исследовательская работа. Изучались отдельные вопросы гематологии, кардиологии, патологии желудочно-кишечного тракта и органов дыхания, новые диагностические приемы. Большое внимание уделялось исследованию и внедрению в широкую практику физиотерапевтических методов лечения. Профессор А.Н. Иванов издал в этот период два учебника: «Курс диагностики внутренних болезней» и «Курс гидротерапии и электротерапии». Под руководством профессора было опубликовано более 70 научных работ [1, 5].

В 1924-1925 уч. году в ходе реформирования высшего медицинского образования в стране кафедры врачебной диагностики и семиотики внутренних болезней были объединены в кафедру пропедевтики внутренних болезней. Профессор М.И. Певзнер был переведен на кафедру инфекционных болезней, а профессор А.Н. Иванов возглавил кафедру пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета СГУ и руководил в течение 10 лет [5].

А.Н. Иванов был высоко эрудированным педагогом и врачом, отличным диагностом с богатейшим опытом работы, стремившимся не только передать знания своим ученикам и выработать у них клиническое мышление, но и приучить к внимательному отношению к больным. Его отличали чуткость, отзывчивость, доброжелательное отношение к людям.

7 марта 1935 г. в возрасте 60 лет профессор А.Н. Иванов умер от туберкулеза легких, которым заразился от больного во время врачебной деятельности.

С 1936 по 1941 гг. кафедрой руководил Веньянин Иудович Иоффе (рис. 7.), выпускник Киевского медицинского института, работавший ранее ассистентом на кафедре факультетской терапии СГМИ под руководством профессора К.В. Пунина, защитивший кандидатскую диссертацию в 1934 г. на тему: «Желудок и его функции».

После эвакуации из Смоленска профессор В.И. Иоффе заведовал кафедрой госпитальной терапии в Сталинабадском медицинском институте (ныне Таджикском государственном медицинском университете). Здесь среди студентов, слушавших лекции В.И. Иоффе и экзаменовавшихся у него на государственных экзаменах (1944 г.), была студентка Е.И. Зайцева, которая спустя 16 лет возглавила руководимую им до войны кафедру пропедевтики внутренних болезней в Смоленском медицинском институте.

Тяжелейшим испытанием для Смоленска стали годы Великой Отечественной войны. Медицинский институт в эти годы сильно пострадал. Учебные корпуса (за исключением главного здания) и общежития были полностью разрушены.

Осенью 1944 г. кафедра пропедевтики внутренних болезней возобновила работу. Она была развернута на базе2-ой кли­нической больницы и разместилась в 4 палатах на 24 штатные койки. Учебных комнат, лаборатории, учебных пособий и диагности­ческих кабинетов не было. Возглавила кафедру к.м.н., доцент 3инаида Андреевна Горбункова (рис. 8.), выпускница Саратовского медицинского института, участница Великой Отечественной войны, талантливый клиницист и педагог, человек необыкновенной доброты, оптимизма и глубокой порядочности.

Сотрудниками кафедры под руководством 3.А. Горбунковой было опубликовано около 50 работ по отдельным вопросам гастроэнтерологии, гематологии, оксигенотерапии и другим тематикам, защищены две кандидатские диссертации.

Доцент кафедры А.А. Смирнов в сентябре 1954 г. возглавил кафедру рентгенологии и радиологии СГМИ и руководил ею до июля 1967 г. А.А. Смирнов был прекрасно образованным человеком, эрудированным научным работником и настоящим профессионалом своего дела. Под его руководством проходила подготовка врачей-рентгенологов не только Смоленской области, но и других регионов страны.
Я.Д. Гольденцвайг, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМИ (1954 - сент.1958 гг.), ученик К.В. Пунина, пользовался огромным уважением коллег. Студенты послевоенных лет вспоминали, как необычно и увлекательно он проводил практические занятия и заседания научного кружка. В октябре 1958 г. был утвержден в должности заведующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней Читинского государственного медицинского института и руководил ею до 1974 года. За годы работы в вузе подготовил много талантливых врачей. Я.Д. Гольденцвайг был одним из лучших терапевтов Забайкалья, председателем Читинского отделения Всесоюзного общества терапевтов, членом научной курортной комиссии.

 Доцент З.А. Горбункова заведовала кафедрой пропедевтики внутренних болезней более 16 лет (до августа 1960 г.), отдав много сил возрождению кафедры в тяжелые послевоенные годы [4]. Осенью 1960 г. Зинаида Андреевна вернулась в г. Саратов и продолжила работу в Саратовском медицинском институте. В 1970 г. защитила докторскую диссертацию на тему: «Кислородная терапия при хронической легочно-сердечной и сердечно-легочной недостаточности». Профессор З. А. Горбункова заведовала кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов Саратовского государственного медицинского института с 1967 по 1974 гг.

Многие выпускники, став врачами, вспоминали Зинаиду Андреевну как опытного клинициста, разбиравшегося в тончайших вопросах патогенеза, представителя редкого направления – клинической патофизиологии.  Она – автор 60 печатных работ, научный руководитель соискателей трех кандидатских диссертаций.

С 1960 по 1992 гг. кафедрой руководила д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, почетный профессор Смоленской государственной медицинской академии, почетный гражданин г. Смоленска Елена Ивановна Зайцева (рис. 10).

Елена Ивановна работала, отдавая кафедре все свои силы, талант, поразительную энергию и работоспособность. Важнейшей целью была подготовка и воспитание учеников: стремление к высокой требовательности к себе, бескомпромиссности впринципиальных вопросах, ответственностии честности в работе. Был создан сильный, сплоченный и работоспособный педагогический коллектив.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней в период заведования профессора Е.И. Зайцевой считалась одной из лучших в вузе и лидировала по многим показателям работы (рис.11.).

С автором учебника по пропедевтике внутренних болезней академиком В.Х. Василенко и сотрудниками его кафедры 1 Московского медицинского института у Елены Ивановны долгие годы были тесные научные связи (рис. 12., 13.).

По инициативе и при непосредственном участии Е.И. Зайцевой на территории областной больницы был построен 8-ой терапевтический корпус, где в настоящее время располагается кафедра (рис. 14.).

Профессор Е.И. Зайцева старалась оснастить клинику современной аппаратурой. В учебном процессе использовались современные технические средства обучения. Был приобретен ЭПР-спектрометр и внедрен метод радиоспектрометрии для изучения состояния процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов при различных патологических состояниях, что в дальнейшем было продолжено её ученицей В.Г. Подопригоровой.

Елена Ивановна многим открыла дорогу в мир науки, педагогической деятельности и практического здравоохранения. Многие будущие профессора Смоленского государственного медицинского института начинали свой научный путь с работы в студенческом научном кружке под руководством Е.И. Зайцевой.  Спустя годы большинством терапевтических кафедр в вузе стали руководить ее ученики: профессора В.А. Милягин, Л.С. Хибин, В.Я. Смирнов, Р.С. Богачев, Г.А. Никитин, В.Г Подопригорова. При активном участии профессора Е.И. Зайцевой было подготовлено большое количество врачей, работающих в разных регионах нашей страны и за рубежом.

На кафедре обучались клинические ординаторы и аспиранты, ставшие в дальнейшем преподавателями кафедры: Е.И. Анохина, И.И. Турскова, В.Г. Подопригорова, О.И. Удовикова, Е.В. Иванишкина; заведующими отделениями Смоленской областной клинической больницы (СОКБ): В.В. Завадкин (зав. кардиологическим отделением), Н.В. Прудникова (зав. пульмонологическим отделением), В.Н. Богданова (зав. отделением функциональной диагностики), А.А. Пакселев (первый заведующий эндоскопическим отделением), О.В. Титова (зав. гастроэнтерологическим отделением). Многие ординаторы кафедры продолжили трудовую деятельность в отделениях СОКБ и других лечебных учреждениях, стали высококвалифицированными специалистами.

Профессор Е.И. Зайцева приняла участие в организации гастроэнтерологического отделения областной больницы, в подготовке для него врачей, в создании эндоскопической службы. По её инициативе впервые в Смоленске были введены эндоскопия и биопсия слизистой желудка (отечественным гастроскопом).
После получения эндоскопических приборов на основе волоконной оптики молодые сотрудники кафедры освоили методики эндоскопических исследований, внедрили эндоскопическую полипэктомию (рис. 17.).

В течение 32 лет Елена Ивановна была организатором научно-практических конференций с международным участием, которые до 2004 г. ежегодно проводились в Смоленске, а также пленумов правления Всесоюзного научного общества гастроэнтерологов (рис. 18.).

На кафедре под руководством Е.И. Зайцевой в разные годы работали: В.В. Тимофеева, Л.Л. Рязанова, П.И. Подчеко, О.В. Кирпанев, Л.А. Тайцель, Л.С. Хибин, Е.И. Анохина, Т.И. Афанасенкова, В.А. Милягин, Г.А. Никитин, Г.Д. Севостьянов, М.Г. Шпунтов, Р.С. Богачев, О.С. Аксенов, В.Г. Подопригорова, И.И. Турскова, С.К. Васильев, лаборанты В.В. Панькина, В.Ф. Кузилина, В.Ф. Лазовская, старший лаборант А.В. Василенок [6, 7].

Под руководством профессора Е.И. Зайцевой выполнены и успешно защищены 6 докторских и 19 кандидатских диссертаций, ею опубликовано большое количество научных и учебно-методических работ.
Она – автор 7 изобретений, 15 рационализаторских предложений, редактор 27 тематических сборников, посвященных актуальным вопросам гастроэнтерологии и терапии.

Елена Ивановна была председателем проблемной комиссии «Гастроэнтерология» СГМА, членом правлений Всесоюзного научного общества терапевтов и гастроэнтерологов и Межpегиональной ассоциации научных обществ гастpоэнтеpологов,членом союзной проблемной комиссии «Гастроэнтерология» и Научного совета медицинских обществ при АН СССР.

Долгие годы она руководила работой Смоленского научного общества гастроэнтерологов и врачей-лаборантов. Профессор Е.И. Зайцева являлась членом редакционных советов научных журналов «Клиническая медицина», «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», «Гастроэнтерология», рецензируемых ВАК; участницей международных научных форумов.

Елена Ивановна Зайцева работала на кафедре 45 лет, она была незаурядным человеком, высоко эрудированным педагогом, талантливым и мудрым руководителем, замечательным клиницистом и крупным ученым, занимающим достойное место среди лучших представителей нашей отечественной медицины.

Вся её жизнь – бесконечная преданность выбранному делу и служению людям.
Вспоминая профессора Е.И. Зайцеву, мы с каждым годом все больше понимаем незаурядность её личности.

В 1992 г. кафедру возглавил ученик Е.И. Зайцевой д.м.н., профессор Леонид Семенович Хибин (рис. 19.).

В дальнейшем Л.С. Хибин продолжил научные исследования в области гастроэнтерологии, успешно сочетая их с педагогической и врачебной деятельностью. Результатом многолетнего труда стала докторская диссертация на тему: «Гуморальные механизмы развития хронического гастрита (в аспекте сравнительного анализа с другими поражениями гастродуоденальной зоны)», которую он защитил в 1989 году. Он прошел путь от ассистента до заведующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней.

Леонид Семёнович заведовал кафедрой на протяжении 15 лет (с 1992по 2007 гг.), став достойным преемником профессора Е.И. Зайцевой.
Профессор Л.С. Хибин продолжал развитие гастроэнтерологической направленности научных и практических интересов кафедры, принимал участие в подготовке и проведении научно-практических конференций по гастроэнтерологии, возглавлял областное научное общество гастроэнтерологов, был членом правления областного научного общества терапевтов, членом проблемной комиссии по гастроэнтерологии, членом диссертационного совета. Под руководством профессора Л.С. Хибина были подготовлены и проведены первые сертификационные циклы по эндоскопии и гастроэнтерологии для врачей г. Смоленска.

Леонид Семенович Хибин – автор более 200 научных работ, трех изобретений, 12 рационализаторских предложений, большого количества учебно-методических пособий. Под его руководством успешно защищены докторская и 4 кандидатские диссертации.

В период заведования профессором Л.С. Хибиным на кафедре работали: профессор-консультант Е.И. Зайцева, доценты П.И. Подчеко, И.И. Турскова, ассистент (позже профессор) В.Г. Подопригорова, ассистент (позже доцент) О.И. Удовикова, ассистенты Е.И. Анохина, О.С. Аксенов, Т.В. Рябушкина, Е.В. Иванишкина, С.К. Васильев, В.В. Балуцкий, Е.В. Бычкова, С.В. Волк, Е.Л. Цепова, лаборант Т.Н. Янковая, ст. лаборант А.В. Василенок (рис.20.). Обучались в клинической ординатуре многие врачи, работающие сейчас в разных лечебных учреждениях.

В 2007 г. эстафету руководства кафедрой Л.С. Хибин передал другой ученице Е.И. Зайцевой – профессору Вере Георгиевне Подопригоровой (рис. 21), руководившей кафедрой пропедевтики внутренних болезней до сентября 2012 года.

Вера Георгиевна окончила СГМИ в 1975 г., работала практическим врачом. Обучалась в клинической ординатуре, затем в заочной аспирантуре по внутренним болезням на кафедре пропедевтики внутренних болезней под руководством профессора Е.И. Зайцевой, став её достойной ученицей и проявив огромный интерес к научно-исследовательской работе.

Научные интересы Веры Георгиевны были сосредоточены, главным образом, на изучении биофизических процессов, протекающих в организме здорового и больного человека.

Профессор В.Г. Подопригорова была руководителем созданной в 2001 г. в СГМА проблемной научно-исследовательской лаборатории (ПНИЛ) клинической биофизики и антиоксидантной терапии. Основными направлениями работы были исследования по контролю за биорадикальными процессами в биологических средах (кровь, слюна, гомогенаты тканей, желудочный сок, моча, слезная жидкость) с использованием современных методов исследования (ЭПР-спектроскопии биосистем с определением оксида азота, антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин; хемилюминесценции). Клинические исследования были посвящены изучению роли биорадикальных процессов в патогенезе различных заболеваний, коррекции их нарушений и влияния стандартной терапии на биорадикальные процессы.

Своеобразным брендом ПНИЛ клинической биофизики и антиоксидантной терапии явилось проведение международных научно-практических конференций «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» на русском и английском языках (рис.22.).

ПНИЛ клинической биофизики и антиоксидантной терапии, возглавляемая профессором В.Г. Подопригоровой, сотрудничала с ММА им. И.М. Сеченова, МОНИКИ, Институтом ревматологии РАМН, Национальным университетом в Афинах, Харьковским национальным университетом им. В.Н. Каразина и др. учреждениями.

На кафедру в этот период пришли новые сотрудники: ассистенты А.А. Бобылев, И.Н. Нанкевич, О.В. Зиновьева (рис.23).

Профессор В.Г. Подопригорова прекрасно читала лекции на русском и английском языках студентам лечебного факультета и ФИУ. Не отказывала в помощи студентам, понимала их проблемы и старалась им помочь. Ее ценили и любили коллеги, студенты и пациенты.
К сожалению, тяжелая непродолжительная болезнь внезапно оборвала жизнь этой удивительной женщины. Прошло уже 10 лет с тех пор, как её нет среди нас.

С сентября 2012 года кафедрой пропедевтики внутренних болезней заведует доктор медицинских наук, доцент Елена Владимировна Иванишкина.

После окончания ординатуры на кафедре пропедевтики внутренних болезней она работала в практическом здравоохранении, успешно совмещая работу практического врача с научно-педагогической деятельностью.
В 2001 г. защитила диссертацию на соискание ученой степени кандидата медицинских наук на тему: «Применение микроволновой (биоинформационной) резонансной терапии в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки». В том же году стала ассистентом, а в 2008 г. избрана доцентом кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМА (ныне СГМУ) и старшим научным сотрудником ПНИЛ клинической биофизики и антиоксидантной терапии. В 2011 г. защитила докторскую диссертацию на тему: «Электромагнитные миллиметровые волны в саногенезе воспалительно-деструктивных заболеваний в клинике внутренних болезней с позиций биорадикальных процессов».

Е.В. Иванишкина читает лекции для студентов 2 и 3 курсов лечебного факультета, проводит практические занятия со студентами лечебного факультета и факультета иностранных учащихся (на английском языке). Уделяет большое внимание совершенствованию учебно-методической работы и научным исследованиям, продолжая традиции и научные направления своих учителей.

Под руководством Е.В. Иванишкиной выполняется диссертационное исследование. За время работы она опубликовала более 220 научных и учебно-методических работ, является автором изобретения и рационализаторского предложения, соавтором двух монографий.

На кафедре продолжается научно-исследовательская работа по изучению свободно-радикальных процессов при патологических состояниях в клинике внутренних болезней. Молодые ученые и студенты неоднократно представляли сообщения по результатам исследований на международных научных конференциях и конгрессах в МГУ имени М.В. Ломоносова, в Варшаве, Берлине, Гродно, Минске, Витебске.

В 2015 году коллектив кафедры награжден двумя дипломами: за 2 место в конкурсе «Лучшая клиническая кафедра» по итогам образовательной деятельности за 2013-2014 уч. год» и за 3 место в конкурсе «Лучшая клиническая кафедра» по итогам образовательной деятельности за 2009-2014 уч. годы.

За последние годы изменился педагогический состав кафедры. Некоторые ассистенты кафедры перешли в практическое здравоохранение (Е.В. Бычкова, А.А. Бобылев, О.В. Зиновьева, К.В. Айрапетов, В.Н. Диденко, Н.В. Ковалева, О.В. Ноздрачев), доцент Е.Л. Цепова трудится на другой кафедре (рис.24.). Пришли новые сотрудники: ассистенты Т.А. Осипенкова, М.С. Осипова, Р.В. Шевченко, Е.С. Загубная.

Проходят годы, меняется состав сотрудников, материальная база, но остается нить, связывающая поколения и поддерживающая лучшие традиции, заложенные нашими учителями.

Коллектив кафедры пропедевтики внутренних болезней помнит и чтит вклад в развитие кафедры опытнейших сотрудников – профессора Л.С. Хибина и доцента П.И. Подчеко, подготовивших не одно поколение врачей, к сожалению, ушедших от нас в последние годы.

Трудовая деятельность П.И. Подчеко (рис.25.) неразрывно связана с кафедрой пропедевтики внутренних болезней СГМИ (ныне СГМУ), на которой он проработал более 60 лет.

За прошедшие 100 лет неизбежно произошла смена поколений сотрудников кафедры, каждый оставил свой след в её истории.

В целом, за весь период деятельности сотрудниками кафедры опубликовано огромное количество работ, представлено большое количество докладов на различных конференциях, симпозиумах и съездах. Издано 33 сборника научных трудов, более 58 учебных и учебно-методических пособий. Проведено более 40 научно-практических конференций с международным участием. Сотрудниками кафедры, их учениками, аспирантами и соискателями защищено 15 докторских и 48 кандидатских диссертаций. О деятельности профессорско-преподавательского состава и по истории кафедры опубликовано 42 работы. Кафедра стала пионером внедрения на Смоленщине эндоскопии, полипэктомии, тепловидения, новых лекарственных препаратов и лучевых методов лечения.

В течение многих лет клинической базой кафедры являются гастроэнтерологическое и пульмонологическое отделения областной клинической больницы. Коллектив кафедры работает в тесном сотрудничестве с врачами этих отделений.

Встречая 100-летие со дня создания, коллектив кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМУ, продолжая традиции своих учителей, вносит большой вклад в подготовку и воспитание будущих врачей, прилагает усилия для успешной педагогической, научной и лечебной деятельности.

Мы гордимся своим прошлым, стараемся сделать все, чтобы было хорошим настоящее, и надеемся на достойное будущее.

1.Нагорная С. В. История становления терапевтических кафедр Смоленской государственной медицинской академии (1920–1930 гг.). Смоленск,2009.–204 с. [Nagornaja S. V. Istorija stanovlenija terapevticheskih kafedr Smolenskoj gosudarstvennoj medicinskoj akademii (1920–1930 gg.) The history of the formation the therapeutic departments in the Smolensk State Medical Academy (1920–1930). Smolensk, 2009. – 204 p. (in Russian)]
2.Нагорная С.В., Удовикова О. И., Остапенко В.М., Иванишкина Е.В., Коровин А.Е., Синицын А.С., Сысоев А.Е. Георгий Алексеевич Колосов: научная, педагогическая и врачебная деятельность// Известия Российской Военно-медицинской академии. –2016. –№ 4. –С. 85-90. [Nagornaja S.V., Udovikova O. I., Ostapenko V.M., Ivanishkina E.V., Korovin A.E., Sinicyn A.S., Sysoev A.E. Georgij Alekseevich Kolosov:nauchnaja, pedagogicheskajaivrachebnajadejatel'nost'// Izvestija Rossijskoj Voenno-medicinskoj akademii. Georgy Alekseevich Kolosov: scientific, pedagogical and medical activity //Izvestia of the russian military medical academy. –2016. – N 4. – P. 85-90. (in Russian)]
3.Смоленский государственный университет имени Октябрьской революции. Медицинский факультет. К пятилетию со дня основания. 1920–1925.–Смоленск,1925. – 136 с. [Smolenskij gosudarstvennyj universitet imeni Oktjabr'skoj revoljucii. Medicinskij fakul'tet. K pjatiletiju so dnja osnovanija.1920–1925. Smolensk State University in honor of October revolution. The medical faculty. To the fifth anniversary of the founding.1920–1925. – Smolensk, 1925. – 136 p. (in Russian)]
4.Смоленский государственный медицинский институт (1920-1970). Исторический очерк /Под общей ред. Г.М. Старикова.-2-ое изд., перераб. и доп. – Смоленск,1970. – 387 с. [Smolenskij gosudarstvennyj medicinskij institut (1920-1970). Istoricheskij ocherk /Pod obshhej red. G.M. Starikova.-2-oe izd., pererab. i dop. Smolensk State Medical Institute (1920-1970) / Ed. G.M. Starikov. Historical essay. – Smolensk, 1970. – 387 p. (in Russian)]
5.Удовикова О. И., Нагорная С. В., Коровин А. Е., Иванишкина Е. В., Гапонов Д. О., Жукова И. А. Профессор А. Н. Иванов: перелистывая страницы истории // Известия Российской Военно-медицинской академии. – 2016. – №3. – С. 57– 64. Udovikova O. I., Nagornaja S. V., Korovin A. E., Ivanishkina E. V., Gaponov D. O., Zhukova I. A. Professor A. N. Ivanov: perelistyvaja stranicy istorii. Professor A. N. Ivanov: turning the pages of history //Izvestia of the russian military medical academy. –2016. – N 3. – P. 57-64. (in Russian)]
6.Хибин Л.С., Удовикова О. И., Иванишкина Е.В. Вспоминая учителя (к 95-летию со дня рождения профессора Елены Ивановны Зайцевой)// Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2016.–Т.15, №4. – С. 168-170. [Hibin L.S., Udovikova O. I., Ivanishkina E.V. Vspominaja uchitelja (k 95-letiju so dnja rozhdenija professora Eleny Ivanovny Zajcevoj). In the memory of the advisor (to 95 anniversary of birthday of professor Elena Zaytseva) // Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. – 2016.–V.15, N4. – p. 168-170. (in Russian)]
7.Удовикова О.И., Иванишкина Е.В., Хибин Л.С., Гапонов Д.О., Жукова И.А. Кафедра пропедевтики внутренних болезней СГМУ: к 95-летию создания // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2018. –Т.17, №1. – С. 190-199. [Udovikova O.I., Ivanishkina E.V., Hibin L.S., Gaponov D.O., Zhukova I.A. Kafedra propedevtiki vnutrennih boleznej SGMU: k 95-letiyu sozdaniya // Vestnik Smolenskoj gosudarstvennoj medicinskoj akademii. Department of propedeutics of internal diseases of SSMU: to the 95th anniversary of foundation//Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. – 2018.–V.17, N1. – p. 190-199. (in Russian)]

Аннотация. Историко-биографическая статья приурочена к 135-й годовщине со дня рождения Николая Николаевича Аничкова, выдающегося отечественного патолога, ученого и педагога, академика Академии наук и Академии медицинских наук СССР, лауреата Сталинской премии 1-й степени, генерал-лейтенанта медицинской службы, заслуженного деятеля науки, доктора медицинских наук, профессора, который родился 3 ноября 1885 г. в Санкт-Петербурге в семье директора гимназии.

Уже во время учебы в Императорской военно-медицинской академии у Николая проявилась склонность к научно-исследовательской деятельности, причем одна из его работ, «О гистогенезе папиллярных опухолей яичников», была удостоена премии имени профессора Т. С. Иллинского. После окончания академии с золотой медалью защищенная им диссертация на степень доктора медицины на тему «О воспалительных изменениях миокарда (к учению о миокардите)» была номинирована на премию имени М. М. Руднева. Н. Н. Аничков впервые описал в ней специализированные миогистиоцитарные клетки миокарда, в дальнейшем названные клетками Аничкова, участвующие в построении ревматической гранулемы. Совместно с С. С. Халатовым ученый показал, что в основе атеросклеротических поражений артерий лежит инфильтрация холестерина в стенку сосуда, создав экспериментальную модель атеросклероза.

Теория патогенеза атеросклероза, впервые созданная Н. Н. Аничковым и С. С. Халатовым как инфильтрационно-комбинационная, имела огромное значение для мировой научной и практической медицины. Кроме того, Н. Н. Аничков являлся одним из основателей учений о ретикулоэндотелиальной системе и аутогенных инфекциях. Творческое взаимодействие и полемика Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова послужили становлению преподавания патологической физиологии и патологической анатомии на самостоятельных кафедрах отечественных (а позже и многих евразийских) медицинских школ. Девизом представителя древнего русского аристократического рода были слова: «Верность земле и преданиям», а в науке ему принадлежал афоризм «Без морфогенеза нет патогенеза».

Он был человеком безупречных манер и хорошего тона. Его сдержанность, порядочность и уважение к людям проявлялись как на службе, так и в быту. Николай Николаевич любил русскую литературу, музыку, историю, природу, домашних животных и садоводство. Н. Н. Аничков скончался на 80-м году жизни от повторного инфаркта миокарда и похоронен на Богословском кладбище Санкт-Петербурга.

Его именем названа лаборатория атеросклероза Института экспериментальной медицины, и установлены 2 мемориальные доски: на одном из корпусов Института экспериментальной медицины: «Здесь с 1920 по 1964 год работал крупнейший патолог страны академик Николай Николаевич Аничков» и на анатомическом корпусе Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова: «В этом здании работал с 1909 по 1946 год академик Аничков Николай Николаевич — выдающийся советский патолог».

В память о крупном ученом Европейским обществом по изучению атеросклероза за уникальные исследования в этой области учреждены ежегодная престижная Аничковская премия и медаль Аничкова (10 рис., библ.: 38 ист.).

Для цитирования: Зубрицкий А. Н., Чурилов Л. П. Выдающийся патолог Николай Николаевич Аничков: к 135-летию со дня рождения // Клиническая патофизиология. 2020. Т. 26, № 4. С. ______ .

Ключевые слова: энтеросклероз, аутоинфекция, клетки Аничкова, миокардит, Н. Н. Аничков, ревматизм, ретикулоэндотелиальная система, холестериновая модель

THE OUTSTANDING PATHOLOGIST N. N. ANICHKOV: ON THE 135TH ANNIVERSARY OF HIS BIRTH

Annotation.The historical biographical article is timed to the 135^th anniversary of the birth of the outstanding Russian pathologist, scientist and teacher, academician of the Academy of Sciences and the Academy of Medical Sciences of the USSR, winner of the Stalin Prize of the1^st degree, Lieutenant General of the Medical Service, Honored Worker of Science, Doctor of Medical Sciences, Professor Nikolai Nikolaevich Anichkov, who was born on November 3, 1885 in Saint Petersburg in the family of the Director of the gymnasium.

Even while studying at the Emperor's Military Medical Academy, Nikolai showed a penchant for research activities, and one of his works “On the Histogenesis of Papillary Ovarian Tumors” was awarded the prize named after Professor T. S. Illinsky.

After graduating from the Academy with a gold medal, he defended his dissertation for a doctorate in medicine on the topic “On the inflammatory changes of the myocardium (to the study of myocarditis)”, which was nominated for the M. M. Rudnev Prize. N. N. Anichkov in this work for the first time described specialized myohistiocytic myocardial cells, hereinafter referred to as “Anichkov cells” involved in the construction of rheumatic granulomas. Together with S. S. Khalatov the scientist showed that atherosclerotic lesions of the arteries are based on cholesterol infiltration into the vessel wall. The theory of the pathogenesis of atherosclerosis, first created by N. N. Anichkov and S. S. Khalatov as a response-to-retention hypothesis (later infiltration-combination theory), was ofcrucial translational importance for the world fundamental and practical medicine. Besides, N. N. Anichkov was one of the founders of the doctrine of the reticulo- endothelial system and autogenous infections. Creative interaction and polemic of N. N. Anichkov and S. S. Khalatov served to establish the teaching of Pathophysiology and Anatomic Pathology at the independent departments of domestic (and later — also many other Eurasian) medical schools.

He was a man of impeccable manners and good tone. His restraint, decency and respect for people manifested both in the service and in everyday life. Nikolai Nikolaevich loved music, history, nature, pets, Russian literature, and gardening. N. N. Anichkov died in the 80^th year of life from a repeated myocardial infarction and was buried in the Bogoslovskoe Cemetery of Saint Petersburg.

The Laboratory of Atherosclerosis at the Institute of Experimental Medicine is named after him and two memorial plaques are installed: on one of the buildings of the Institute of Experimental Medicine: “Here from 1920 to 1964 worked the country's largest pathologist, academician Nikolai Nikolaevich Anichkov” and on the Anatomical building of the S. M. Kirov Military Medical Academy: “In this building worked from 1909 to 1946, academician Nikolai Nikolaevich Anichkov, an outstanding Soviet pathologist”. In memory of the major scientist, the European Society for the Study of Atherosclerosis for outstanding research in this field has established the annual prestigious Anichkov Prize with the award of a bronze medal depicting N. N. Anichkov (10 figs, bibliography: 38 refs).

Citation: Zubritsky A. N., Churilov L. P. The outstanding pathologist Nikolai Nikolaevich Anichkov: on the 135^th anniversary of his birth. Clinical Pathophisiology. 2020; 26 (4): _____.

Keywords: etherosclerosis, autogenous infection, cholesterol feed model, myocarditis, reticuloendothelial system, N. N. Anichkov (Anitschkow), Anichkov (Anitschkow) cells, rheumatic fever

В этом году патологи всего мира отмечают памятную дату: 3 ноября 2020 г. исполняется 135 лет со дня рождения выдающегося российского патолога, ученого и педагога, академика Академии наук (АН) и Академии медицинских наук (АМН) СССР, президента АМН СССР, заслуженного деятеля науки, лауреата Сталинской премии 1-й степени, генерал-лейтенанта медицинской службы доктора медицинских наук, профессора Николая Николаевича Аничкова [1, 2] (рис. 1).

Корифей мировой патологии был представителем древнего русского дворянского рода, идущего от царевича Большой Орды Берка (Беркая), который в 1301 г. поступил на службу к московскому князю Ивану Даниловичу Калите и при крещении получил имя Аникий. Потомки Аникия и его жены из рода Воронцовых стали зваться Аничковыми. Среди них на протяжении многих столетий служения Отечеству были стольники, думные дворяне, воеводы Курска, Ярославля, Уфы, Чебоксар, основатель Новокузнецка, видные дипломаты, профессора математики и филологии, известные военные инженеры и управляющий императорскими дворцами в Царском Селе и Гатчине.
Во второй половине XVII в. род Аничковых получил герб. Под щитом лента с девизом: «Верность земле и преданиям» [3] (рис. 2).

Николай Николаевич Аничков родился 3 ноября 1885 г. в г. Санкт-Петербурге в семье директора гимназии. Мать — Любовь Иосифовна Аничкова (урожд. Васильева) (1858–1920), дочь протоиерея, настоятеля и основателя посольской церкви Александра Невского в Париже (рис. 3); отец — Николай Милиевич Аничков (1844–1916), действительный тайный советник, сенатор, товарищ министра народного просвещения, член Государственного совета, выпускник Императорского Санкт-Петербургского университета, видный историк и филолог, почетный член и вице-председатель Императорского православного палестинского общества, много сделавший для развития гимназического и высшего образования в России и дела социального призрения сирот (рис. 4).
У супругов Аничковых было три дочери: Вера (1877–?), Ольга (1879–?) и Александра, и трое сыновей: Иосиф (1883–1904), Милий (1885–1917) и Николай. К несчастью, Александра умерла во младенчестве, пережили родители и двух своих старших сыновей.

В 1903 г. Николай, как ранее его и отец, окончил III классическую гимназию Санкт-Петербурга, а в 1909 г. — Императорскую военно-медицинскую академию (ИВМА), после 1917 г. Военно-медицинскую академию (ВМедА) с золотыми медалями [1].
Во время учебы в ВМедА у Николая проявилась склонность к научно-исследовательской деятельности (рис. 5). Будучи слушателем II курса, увлекшись яркими лекциями профессора Александра Александровича Максимова (1874–1928), он начал работать на кафедре гистологии, результатом чего явилась опубликованная работа «О применении ацетона в гистологической технике». Окончательно его научное призвание определилось на III курсе, когда он начал систематические исследования на кафедре патологической анатомии под руководством профессора Александра Ивановича Моисеева (1857–1939) [2, 4].

У студента Н. Н. Аничкова в 1903–1909 гг. была плеяда поистине блистательных учителей, помимо вышеназванных А. А. Максимова и А. И. Моисеева лекции в академии тогда читали находящиеся на пике своего творчества корифеи мировой медицинской науки: физиолог И. П. Павлов, (1849–1936), хирурги С. П. Федоров (1869–1936) и В. А. Оппель, (1872–1932), психоневролог В. М. Бехтерев (1857–1927), патофизиолог П. М. Альбицкий (1853–1922). В 1909 г. одна из работ студента Н. Н. Аничкова «О гистогенезе папиллярных опухолей яичников» была удостоена Конференцией академии (выражаясь современным языком — ее ученым советом) премии имени профессора Т. С. Иллинского [5].

В 1909–1912 гг. Н. Н. Аничков являлся институтским врачом, что соответствует ныне должности адъюнкта или военного аспиранта. В каникулярное время обычно работал помощником прозектора в Обуховской больнице. В 1912 г. состоялась защита его диссертации на степень доктора медицины на тему «О воспалительных изменениях миокарда (к учению о миокардите)» [6], за которую Обществом русских врачей ему была присуждена премия имени М. М. Руднева.
В 1912–1913 гг. молодой врач находился в заграничной научной командировке во Фрайбурге (Германия), где изучал экспериментальную патологию. Работа в лаборатории крупнейшего патолога той эпохи, основоположника учения о ретикулоэндотелиальной системе Карла Альберта Людвига Ашоффа (1866–1942) сыграла важнейшую роль во всей дальнейшей научной карьере Н. Н. Аничкова [4, 7, 8].

К этому периоду относится тесное творческое взаимодействие Н. Н. Аничкова с ровесником и коллегой, выпускником Санкт-Петербургского университета, тогда — курсантом выпускного года ИВМА Семеном Сергеевичем Халатовым (1884–1951) [8]. 21 сентября 1912 г. в Санкт-Петербурге произошло этапное событие в становлении учения об атеросклерозе. С. С. Халатов на заседании Общества русских врачей доложил о создании первой в мире экспериментальной холестериновой модели атеросклероза [9]. Болезнь была воспроизведена у травоядных животных — кроликов — путем продолжительного скармливания им кристаллического холестерина [9, 10]. Холестерин вводился алиментарно по 0,5 г/кг массы тела в день. За 1–3 мес возникала выраженная гиперхолестеринемия, а к 4–6 мес — детально охарактеризованные Н. Н. Аничковым патоморфологические изменения в крупных артериях (липидные и фиброзные бляшки), сходство которых с присущими атеросклерозу человека молодой патолог доказал. На этом основании авторы модели предложили свою инфильтрационную теорию атерогенеза, доныне служащую липидологии и известную в зарубежной литературе как “response-to-retention hypothesis” [8].

К слову, именно публикация в 1913 г. данных Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова [10] в Германии во время стажировки там Н. Н. Аничкова сделала их результаты широко известными в мире и закрепила их приоритет. Вначале авторы характеризовали атеросклероз как проявление экзогенного холестериноза, а далее (в 1935 г.) они стали отводить решающую роль соотношению «липоидов крови с лецитином и белками плазмы», вплотную подойдя к идее о роли свойств и количества липопротеидов в атерогенезе. Именно Н. Н. Аничкову в 1915 г. принадлежала заостренная формулировка: «без холестерина не может быть атеросклероза», подчеркивающая роль данного фактора риска и инфильтративного механизма как наиглавнейших [10]. Значение модели Халатова–Аничкова трудно переоценить. Современные авторы ставят это открытие в ряду десяти важнейших достижений медицины XX в. [11, 12].
Выдающийся отечественный биохимик и патофизиолог академик А. Н. Климов (1920–2011) в 1984 г. перефразировал парадигму Н. Н. Аничкова следующим образом: «Без атерогенных липопротеидов не будет атеросклероза» [13].

Американский липидолог Д. Стайнберг писал о работах Н. Н. Аничкова: «Если бы значение его данных было своевременно оценено, мы бы могли выиграть более 30 лет в длинной борьбе за то, чтобы найти истину в полемике вокруг холестерина, а сам он мог бы быть удостоен Нобелевской премии» [14].
Почему открытие молодых российских патологов так и не было увенчано Нобелевской премией? Поставив этот вопрос, Д. Стайнберг избегает тривиальных объяснений о неизвестности достижений русской и советской науки не читающим по-русски коллегам за рубежом. С самого начала эти данные были опубликованы на немецком языке в ведущем профильном журнале Европы [10], много раз докладывались на зарубежных форумах, а Н. Н. Аничков затем поддерживал со своим учителем Л. Ашоффом многолетние творческие связи до конца 1930-х гг. [4, 8]. На соискание Нобелевской премии за разработку данной модели Н. Н. Аничков официально выдвигался виднейшим бельгийским патологом и терапевтом академиком Пьером Нольфом (1872–1953) в 1937 г., правда, без упоминания роли С. С. Халатова [15] (вероятно, П. Нольф не был знаком с самой первой русскоязычной публикацией С. С. Халатова о холестериновой модели атеросклероза [9]).

Не приходится сомневаться, что большую роль в запаздывании принятия теории Аничкова–Халатова медицинским сообществом играли не только господствовавшее в тогдашнем врачебном мире ложное отождествление атеросклеротических и возрастных изменений сосудов, но и существовавшая до определенного времени невозможность воспроизвести их модель на других, нетравоядных лабораторных животных — крысах и собаках. К тому же у подопытных кроликов в модели Халатова–Аничкова достигались концентрации холестерина в крови, многократно превышавшие все зарегистрированные тогда клинические данные для человека (хотя в дальнейшем открытие наследственной семейной гиперхолестеринемии внесло в этот вопрос коррективы).

Теоретические взгляды авторов первой в мире модели атеросклероза под влиянием этих дискуссий в дальнейшем разошлись. Н. Н. Аничков, патоморфолог по своим основным научным интересам, придавал большое значение инфильтрации сосудов экзогенным холестерином, в то время как патофизиолог С. С. Халатов считал, что атеросклероз возникает в результате нарушения нейроэндокринных механизмов обмена эндогенного холестерина, модифицировав инфильтрационную теорию в инфильтративно-комбинационную. Тем самым он поставил вопрос о связи атеросклероза и нейроэндокринной регуляции. И именно этот подход позволил затем японским, американским и советским авторам успешно промоделировать атеросклероз и у хищных, а также всеядных животных, комбинируя холестериновую нагрузку со стрессом и/или гипотиреозом [10], что содействовало принятию инфильтративно-комбинационной теории патологами мира как лидирующей.

Так или иначе, модель атеросклероза по Халатову–Аничкову стала крупнейшим, всемирно известным достижением молодых отечественных патологов, основой целого направления мировой трансляционной медицины [11, 16, 17]. Мы намеренно употребляем здесь термин «трансляционная медицина», вошедший в моду лишь после 90-х гг. прошлого века. Само явление, т. е. клиническая патология, основанная на врачебных наблюдениях и фундаментальных исследованиях и внедряющая свои достижения в клинику, возникло задолго до моды на этот термин. Фактически именно alma mater Н. Н. Аничкова — ИВМедА была мировой колыбелью трансляционной медицины усилиями С. П. Боткина (1832–1989), А. П. Бородина (1833–1887), В. В. Пашутина (1845–1901), И. П. Павлова, С. М. Лукьянова (1855–1935) и других передовых медиков конца XIX – начала XX столетия.

И воспитанный в этой традиции Н. Н. Аничков никогда не ограничивался только классической патологической анатомией аутопсий. Он был в то же самое время экспериментальным и клиническим патологом, его интересовали процессы, протекающие в живом организме, а не только картины, регистрируемые post mortem. Именно трансляционные, клинико-патологоанатомические исследования в дальнейшем были широко развиты школой Н. Н. Аничкова в учении об атеросклерозе [18]. Инфильтрационно-комбинационная теория атерогенеза имела огромное значение для всей научной и практической медицины [10, 16, 19].

Н. Н. Аничков подробно проследил и изучил стадии развития, прогресса и регресса атеросклеротических бляшек, описал фагоциты, нагруженные липидами, которые мы теперь знаем как «пенистые клетки», показал роль гладких миоцитов, макрофагов и лимфоцитов в формировании атером. Атеросклероз был впервые представлен как системное заболевание, обусловленное различными, нередко сочетанными, факторами риска: нарушениями липидного обмена, артериальной гипертензией и др. [20]. При этом было установлено, что у лиц старше 45 лет артериальная гипертензия — более значимый фактор риска атеросклероза, чем гиперхолестеринемия [18, 21].

Школа Аничкова выполнила приоритетные исследования, доказавшие возможность очень раннего начала атеросклеротических изменений, а также их обратимость, в том числе на материале патологоанатомических исследований в Петрограде времен Гражданской войны и разрухи и в блокадном Ленинграде [4, 18]. Под руководством Николая Николаевича была разработана специальная методика исследования коронарных артерий сердца. Она дала возможность оценить меняющуюся степень сужения этих артерий бляшками и сопоставить места сужений с изменениями в миокарде: инфарктом, кардиосклерозом. Были выделены прогрессирующая и стационарная форма атеросклеротического кардиосклероза. Н. Н. Аничков и его ученики впервые изучили связь между нарушением кровоснабжения миокарда и возникновением аритмий [18, 22].

Таким образом, экспериментальными и клинико-патологоанатомическими трудами Н. Н. Аничкова с его сотрудниками были фактически заложены основы трансляционной кардиологии [18]. Не случайно современные историки кардиологии называют Н. Н. Аничкова в одном ряду с клиницистами в числе 10 крупнейших ученых-кардиологов XX в [23].
Блистательно начатую стажировку молодого российского патолога во фрайбургском Институте патологии прервала Первая мировая война. Интернированный было немецкими властями, Н. Н. Аничков был освобожден по ходатайству Л. Ашоффа и возвратился на родину [10]. Во время войны в 1914–1917 гг. Н. Н. Аничков служил в Русской императорской армии в должности старшего врача полевого военно-санитарного поезда (рис. 6).

В 1916–1917 гг. он — приват-доцент и прозектор кафедры патологической анатомии в своей alma mater. В трудные первые годы советской власти (о тяготах которых остались свидетельства в дневниках его матери Л. И. Аничковой [3]) Н. Н. Аничков работал по совместительству врачом- прозектором в ВМедА, больнице «Общины Святой Евгении» и лепрозории «Крутые Ручьи». В 1920–1939 гг. он — руководитель и профессор кафедры общей и экспериментальной патологии, в 1920–1964 гг. Н. Н. Аничков был заведующим отделом патологической анатомии в Институте экспериментальной медицины (куда к нему приезжал учитель — Л. Ашофф) и одновременно возглавлял кафедры патологической физиологии (1920–1939 гг.) и патологической анатомии (1939–1946 гг.) в ВМедА (рис. 7).
В этот период в жаркой дискуссии, развернувшейся в СССР, о передовых путях развития и преподавания патологии принимают активное участие Н. Н. Аничков и С. С. Халатов. С разных, порой взаимоисключающих, позиций в ней приняли участие ведущие патологи и физиологи той поры — А. И. Абрикосов (1875–1955), А. А. Богомолец (1881–1946), И. В. Давыдовский (1887–1968), Г. П. Сахаров (1873–1953), С. И. Чечулин (1894–1937) и, наконец, патриарх российской науки, нобелевский лауреат, академик И. П. Павлов. Итогом явилось важное решение советского правительства о разделении начиная с 1926/27 учебного года кафедр патологической анатомии и патологической физиологии в отечественных медицинских высших учебных заведениях, сыгравшее заметную роль в развитии высшего медицинского образования в нашей стране и во всем мировом становлении патофизиологии как науки и учебной дисциплины [24].

В 1932–1936 гг. Н. Н. Аничков руководил кафедрой патологической анатомии в Ленинградском медвузе — больнице имени И. И. Мечникова (ныне Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова), а в 1937–1938 гг. — кафедрой патологической анатомии 1-го Ленинградского государственного медицинского института имени академика И. П. Павлова (ныне Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова). Н. Н. Аничков всегда отдавал должное междисциплинарному подходу и подчеркивал общность двух сестринских ветвей патологии, опережая в этом вопросе свое время. Он — автор учебников и руководств как по патологической анатомии, так и по патологической физиологии. Его замечательный, во многом новаторский учебник патологической физиологии был первым в СССР и выдержал 7 изданий [25]. С 1946 по 1952 г. авторитетнейший ученый-медик нашей страны занимал пост президента АМН СССР [26].

К основным научным интересам Н. Н. Аничкова помимо атерогенеза и сердечно-сосудистой патологии относились и вопросы военной патологии и медицины, исследование военного травматизма, заживления ран, а также изучение различных видов гипоксии, роли ретикулоэндотелиальной системы при патологии и природа аутогенных (эндогенных) инфекций, которые он изучил на экспериментальных патофизиологических моделях. Он внес значительный вклад в исследование патологии обмена веществ, в онкоморфологию и патоморфологию нервной системы, в особенности при инфекциях [4, 17, 27] (рис. 8).

Николай Николаевич Аничков впервые описал в 1912 г. специализированные миогистиоцитарные клетки миокарда, в дальнейшем эпонимически названные в его честь клетками Аничкова, участвующие в построении ревматической гранулемы [6, 28]. Кроме того, Николай Николаевич являлся одним из ведущих патологов, развивавших [29] учение Л. Ашоффа о ретикуло-эндотелиальной системе, и сыграл важную роль в создании представления об аутогенных (эндогенных) инфекциях [30, 31].

Н. Н. Аничков — автор более 260 научных трудов, в том числе нескольких монографий, член редколлегий Большой медицинской и Большой советской энциклопедий, журналов «Архив патологии», «Патологическая физиология и экспериментальная терапия», «Природа», член 9 зарубежных научных академий и королевских научных обществ (рис. 9).
Он вел большую общественно-государственную деятельность: был депутатом Ленгорсовета, Мосгорсовета и верховных Советов РСФСР и СССР. Ученый удостоился трех орденов Ленина, орденов Красного Знамени, Трудового Красного Знамени, Отечественной войны 1-й степени, Красной Звезды, золотой медали И. И. Мечникова и более чем 20 медалей СССР [32].

Обширная и плодотворная научная школа Н. Н. Аничкова включает такие славные имена отечественных патологоанатомов и патофизиологов, как К. Г. Волкова, В. Г. Гаршин, А. Н. Климов, В. А. Нагорнев, И. Р. Петров, В. Е. Пигаревский, А. А. Соловьев, В. Д. Цинзерлинг, А. В. Цинзерлинг и многие др. Всего более 30 его учеников стали профессорами, а 19 — членами АН СССР и АМН СССР [4, 33](рис. 10).

Его девизами являлись «Верность земле и преданиям», что значилось золотыми буквами на лазоревой ленте родового герба Аничковых (см. рис. 2), а в научно-познавательной деятельности он следовал своему афоризму: «Без морфогенеза нет патогенеза» [34]. Н. Н. Аничкова отличали мудрость, уравновешенность, инициативность, чрезвычайная работоспособность, скромность, самодисциплина, педагогический талант, строгость, требовательность, демократичность и благожелательность. Он был человеком безупречных манер и хорошего тона. Его сдержанность, порядочность и уважение к людям проявлялись как на службе, так и в быту. Николай Николаевич любил русскую литературу, музыку, историю, природу, домашних животных и садоводство [7].

Н. Н. Аничков был дважды женат. Первая его супруга — Наталия Мильтиадовна Мутафоло (1889(?) – 1942), дочь городского головы города Аккермана, вторая — Вера Алексеевна Бартенева (1895–1989), костромская дворянка, инженер-химик. Его сын от первого брака Милий стал видным военным хирургом, а внук Н. Н. Аничкова Николай Мильевич Аничков (род. 1941) — известный патолог, член-корреспондент Российской АН, заслуженный деятель науки РФ, лауреат премии Правительства РФ, почетный доктор Северо-Западного государственного медицинского университета имени И. И. Мечникова [22].

Н. Н. Аничков скончался 7 декабря 1964 г. в Санкт-Петербурге на 80-м году жизни от повторного инфаркта миокарда. Похоронен он на Богословском кладбище Санкт-Петербурга [35]. Именем ученого названа лаборатория атеросклероза в федеральном государственном бюджетном научном учреждении«Институт экспериментальной медицины». Установлены две мемориальные доски: на одном из корпусов ФГБНУ «ИЭМ» и на анатомическом корпусе ВМедА имени С. М. Кирова МО РФ со следующими надписями соответственно: «Здесь с 1920 по 1964 год работал крупнейший патолог страны академик Николай Николаевич Аничков» и «В этом здании работал с 1909 по 1946 год академик Аничков Николай Николаевич — выдающийся советский патолог» [36].

Решением правления Общества патологоанатомов Санкт-Петербурга и Ленинградской области 11 декабря 2012 г. и по согласованию с президиумом Российского общества патологоанатомов имя Н. Н. Аничкова присвоено научно-практическому журналу «Библиотека патологоанатома», издающемуся Санкт-Петербургским городским патологоанатомическим бюро [37].

В память о крупном ученом Европейским обществом по изучению атеросклероза за выдающиеся исследования в области атеросклероза учреждена ежегодная престижная Аничковская премия с вручением бронзовой медали с изображением Н. Н. Аничкова и чека на 10 тыс. евро [38].В честь 100-летия теории патогенеза атеросклероза Н. Н. Аничкова в 2013 г. в ВМедА имени С. М. Кирова была выпущена бронзовая медаль с изображением ученого [1].

Николай Николаевич Аничков — славная и знаковая фигура в истории отечественной медицины, в созвездии тех, чья жизнь и деятельность, служение Отечеству перекидывают мост между имперским и советским периодами развития русской цивилизации.

1. Аничков Николай Николаевич (03.11.1885–07.12.1964). В кн.: Зубрицкий А. Н. Кто есть кто в патологической анатомии в России. Биографический справочник. Издание второе, переработанное, исправленное и дополненное. М.: Астрея-центр, 2017. C. 31–33.
2. Аничков Николай Николаевич (03.11.1885–07.12.1964). В кн.: Зубрицкий А. Н., ред.-сост. Кто есть кто в патологической анатомии в России. Биографический справочник. М.: Астрея-центр, 2015. С. 21–23.
3. Галинская А., Аничков Н. Стрелецкие Васильевы. Любовь (фотогалерея). Липецкая газета. Итоги недели, 27 августа 2012 г. Доступен по: https://itogi.lpgzt.ru/aticle/25255.htm (дата обращения 9 июля 2020).
4. Zinserling V. Nikolai Anichkov (Anitschkow) — the outstanding Russian pathologist // Clin. Pathophysiol. 2015. Vol. 21, N 4. P. 137–139.
5. Агеев А. К. Жизнь и деятельность Н. Н. Аничкова — выдающегося советского патолога. В кн.: Труды Ленинградского научного общества патологоанатомов. Вып. 17: Протоколы научных заседаний. Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1976. С. 5–14.
6. Аничков Н. Н. О воспалительных изменениях миокарда (к учению об экспериментальном миокардите). Дис. … докт. мед. наук. СПб.: ИВМА, 1912. 193 с.
7. Бакулев А. Н., ред. Большая медицинская энциклопедия: в 36 т. Т. 2: Ангиохолит–Аюрведа. 2-е изд. М.: Советская энциклопедия, 1957. С. 191–192.
8. Чурилов Л. П., Строев Ю. И. К столетию двух великих взаимосвязанных патофизиологических открытий // Таврический медико-биологический вестник. 2012. T. 15, № 3–2. C. 276–281.
9. Халатов С. С. Об условиях отложения в организме анизотропных жиров и их свойствах. Реферат: Доложено в заседании Общ. рус. врачей в СПб. 25 окт. 1912 года Д-ра С. С. Халатова. СПб.: Б. и., 1913. 6 с.
10. Anitschkow N., Chalatow S. Uber experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse // Zbl. allg. Path. u. Рath. Anat. 1913. Vol. 24, N 1. Р. 1–9.
11. Finking G., Hanke H. Nikolaj Nikolajewitsch Anitschkow(1885–1964) established the cholesterol-fed rabbit as a model for atherosclerosis research // Atherosclerosis. 1997. Vol. 135, N 1. P. 1–7. DOI: 10.1016/s0021-9150(97)00161-5
12. Friedman M., Friedland G. W. Medicines`s 10 Greatest Discoveries. New Haven-London: Yale Univ. Press, 1998. 320 p.
13. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липопротеиды, дислипопротеинемии и атеросклероз. Л.: Медицина, 1984. 168 с.
14. Steinberg D. I. An interpretive history of the cholesterol controversy. Part I // J. Lipid Res. 2004. Vol. 45, N 9. P. 1583–1593. DOI: 10.1194/jlr.R400003.JLR200
15. Nomination Database-Physiology or Medicine. Available by: https://www.nobelprize.org/nomination/archive/show.php?id=14195 (accessed 9 July 2020).
16. Konstantinov I. E., Mejevoi N., Anichkov N. M. Nikolai N. Anichkov and his theory of atherosclerosis // Tex. Heart Inst. J. 2006. Vol. 33, N 4. P. 417–423.
17. Stehbens W. E. Anitschkow and the cholesterol over-fed rabbit // Cardiovasc. Pathol. 1999. Vol. 8, N 3. P. 177–178. DOI: 10.1016/s1054-8807(99)00006-x
18. Бирюков Д. А., (отв. ред.) и др. Атеросклероз. Вопросы патологии и патогенеза. Сборник, посвящ. 75-летию со дня рождения и 55-летию научной, педагогической и общественной деятельности академика Н. Н. Аничкова. Л.: Медгиз. Ленингр. отд-ние, 1961. 300 с.
19. Чистович А. Н. Академик Николай Николаевич Аничков // Архив патологии. 1955. T. 17, № 4. C. 94–96.
20. Obituary. Nikolai Nikolaevich Anitschkow (1885–1964) // J. Atheroscler. Res. 1966. N 6. P. 198–200.
21. К 120-летию со дня рождения академика АН и АМН СССР Н. Н. Аничкова // Архив патологии. 2005. Vol. 67, N 5. P. 3–6.
22. Конев Ю. В., Ефремов Л. И. Николай Николаевич Аничков и современность (к 125-летию со дня рождения) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 1. C. 111–113.
23. Mehta N. J., Khan I. A. Cardiology's 10 greatest discoveries of the 20^th century // Tex. Heart Inst. J. 2002. Vol. 29, N 3. P. 164–171.
24. Churilov L. P. From Physiology of Disease — to Systemic Pathobiology: History and Current Trends in Pathophysiology // Psychiatria Danubina. 2015. Vol. 27, S. 2. P. 550–570.
25. Аничков Н. Н. Учебник патологической физиологии. М.-Л.: Гос. Изд-во, 1928. 432 с.
26. Зубрицкий А. Н. Памятные даты патологоанатомов России 2019 года. Монография. Математическая морфология // Электронный математический и медико-биологический журнал. 2019. T. 18, № 3. Доступен по: http://www.sci.rostelecom67.ru/user/sgma/MMORPH/N-63-html/cont.htm (дата обращения 9 июля 2020).
27. Саркисов Д. С., Пожарисский К. М., Аничков Н. М. Н. Н.Аничков 1885–1964: [Патолог]. М.: Медицина, 1989. 206 с.
28. Пожарисский К. М., Ариэль Б. М. Николай Николаевич Аничков (1885– 1964) //Архив патологии. 2015. T. 77, № 6. P. 64–68.
29. Аничков Н. Н. Учение о ретикулоэндотелиальной системе. М.-Л.: Гос. Изд-во, 1950. 336 с.
30. Аничков Н. М. Первооткрыватель в патологии. К 125-летию со дня рождения академика Н. Н. Аничкова // Вестник Pоссийской академии наук. 2010. Т. 80, № 11. C. 1005–1012.
31. Зубрицкий А. Н. Юбилейные и памятные даты патологоанатомов России за 4 года (2015, 2016, 2017 и 2018 годы). М.: Астрея-центр, 2018. 758 c.
32. Вальдман А. А., Базанов В. А. Н. Н. Аничков. М.: Медицина, 1974.
33. Николай Николаевич Аничков // Архив патологии. 1960. T. 22, № 11. P. 3–4.
34. Аничков Н. М. 12 очерков по истории патологии и медицины. СПб.: Синтез бук, 2013. 238 с.
35. Аничков Николай Николаевич (1885–1964). В кн.: Доценко В. Д., Гетманец Г. М., Мартыненко В. Е., Чернухин В. А. Знаменитые люди Санкт-Петербурга: биографический словарь: в 15 т. Т. 3: Полководцы, военачальники, военные ученые, педагоги, путешественники, медики, создатели вооружений, деятели культуры. СПб.: Аврора-Дизайн, 2006. С. 25.
36. Зубрицкий А. Н. Памятные даты патологоанатомов России 2015 года. Монография // Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журнал. 2016. T. 15, № 1. Доступен по: http://www.sci.rostelecom67.ru/user/sgma/MMORPH/N-49-html/cont.htm (дата обращения 9 июля 2020).
37. Пигаревский П. В., Чирский В. С., Аничков Н. М. К 130-летию со дня рождения крупного патолога академика АН и АМН СССР Николая Николаевича Аничкова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2015. T. 59, № 3. C. 150–158.
38. The Anitschkow Prize in Atherosclerosis Research. Available by: https://web.archive.org/web/20140508163806/http://www.eas-society.org/the-anitschkow-prize.aspx (accessed 8 May 2014).

1. Anichkov Nikolai Nikolaevich (03.11.1885–07.12.1964). In: Zubritsky A. N. Who is who in pathological anatomy in Russia. Biographical guide. 2^nd edition, revised, corrected and enlarged. Moscow: Astreya-tsenter Publishing House; 2017. P. 31–33. (In Russian)
2. Anichkov Nikolai Nikolaevich (03.11.1885–07.12.1964). In: Zubritsky A. N., ed.-comp. Who is who in pathological anatomy in Russia. Biographical guide. Moscow: Astreya-tsenter Publishing House; 2015. P. 21–23. (In Russian)
3. Galinskaya A., Anichkov N. Streletsky Vasilievs. Love (photo gallery). Lipetsk newspaper. Weekly summary, August 27, 2012. Available at: https://itogi.lpgzt.ru/aticle/25255.htm (accessed July 9, 2020). (In Russian)
4. Zinserling V. Nikolai Anichkov (Anitschkow) — the outstanding Russian pathologist. Clin Pathophysiol. 2015; 21 (4): 137–139. (In Russian)
5. Ageev A. K. Life and work of N.N. Anichkov, an outstanding Soviet pathologist. In: Proceedings of the Leningrad Scientific Society of Pathologists. Issue 17: Minutes of scientific meetings. Leningrad: Meditsina Publishing Huse, Leningrad branch, 1976. S. 5–14. (In Russian)
6. Anichkov N. N. On inflammatory changes in the myocardium (to the doctrine of experimental myocarditis). D. Sc. (Medicine) thesis. Saint Petersburg: IVMA Publishing House; 1912. 193 p. (In Russian)
7. Bakulev A. N., ed. Big Medical Encyclopedia: in 36 volumes. Vol. 2: Angiocholitis-Ayurveda. 2^nd ed. Moscow: Sovetskaya Entsyklopediya Publishing House; 1957. P. 191–192. (In Russian)
8. Churilov L. P., Stroev Yu. I. On the centenary of two great interconnected pathophysiological discoveries. Tauride Medical and Biological Bulletin. 2012; 15 (3–2): 276–281. (In Russian)
9. Khalatov S. S. On the conditions of deposition of anisotropic fats in the body and their properties. Summary: Reported at the meeting of the Society of Russian Doctors in St. Petersburg. Oct 25 1912 by Dr. S. S. Khalatov. Saint Petersburg: B. I.; 1913. 6 p. (In Russian)
10. Anichkow N., Chalatow S. On experimental cholesterol steatosis and its importance for the development of some pathological processes. Zbl. allg. Path. u. Рath. Anat. 1913; 24 (1): 1–9. (In German)
11. Finking G., Hanke H. Nikolaj Nikolajewitsch Anitschkow (1885–1964) established the cholesterol-fed rabbit as a model for atherosclerosis research. Atherosclerosis. 1997; 135 (1): 1–7. DOI: 10.1016/s0021-9150(97)00161-5
12. Friedman M., Friedland G. W. Medicines`s 10 Greatest Discoveries. New Haven-London: Yale Univ. Press; 1998. 320 p.
13. Klimov A. N., Nikulcheva N. G. Lipoproteins, dyslipoproteinemia and atherosclerosis. Leningrad: Medicina Publ.; 1984. 168 p. (In Russian)
14. Steinberg D. I. An interpretive history of the cholesterol controversy. Part I. J Lipid Res. 2004; 45 (9): 1583–1593. DOI: 10.1194/jlr.R400003.JLR200
15. Nomination Database-Physiology or Medicine. Available by: https://www.nobelprize.org/nomination/archive/show.php?id=14195 (accessed 9 July 2020).
16. Konstantinov I. E., Mejevoi N., Anichkov N. M. Nikolai N. Anichkov and his theory of atherosclerosis. Tex Heart Inst J. 2006; 33 (4): 417–423.
17. Stehbens W.E. Anitschkow and the cholesterol over-fed rabbit. Cardiovasc Pathol. 1999; 8 (3): 177–178. DOI: 10.1016/s1054-8807(99)00006-x
18. Biryukov D. A., (responsible editor) et al. Atherosclerosis. Issues of pathology and pathogenesis. Collection dedicated to 75^th birthday and 55^th anniversary of scientific, pedagogical and social activities of Academician N. N. Anichkov. Leningrad: Medgiz. Leningrad Branch; 1961. 300 p. (In Russian)
19. Chistovich A. N. Academician Nikolai Nikolaevich Anichkov. Archive of pathology. 1955; 17 (4): 94–96.
20. Obituary. Nikolai Nikolaevich Anitschkow (1885–1964). J Atheroscler Res. 1966; (6): 198–200.
21. To the 120^th anniversary of the birth of Academician of the Academy of Sciences and the Academy of Medical Sciences of the USSR N. N. Anichkov. Аrkhiv Patologii. 2005; 67(5): 3–6. (In Russian)
22. Konev Yu. V., Efremov L. I. Nikolai Nikolaevich Anichkov and the present (to the 125^th anniversary of his birth). Experimental and clinical gastroenterology. 2011; 1: 111–113. (In Russian)
23. Mehta N. J., Khan I. A. Cardiology's 10 greatest discoveries of the 20^th century. Tex. Heart Inst J. 2002; 29 (3): 164–171.
24. Churilov L. P. From Physiology of Disease — to Systemic Pathobiology: History and Current Trends in Pathophysiology. Psychiatria Danubina. 2015; 27 (S2): 550–570.
25. Anichkov N. N. Textbook of pathological physiology. Moscow-Leningrad: State Publishing House; 192. 432 p. (In Russian)
26. Zubritsky A. N. Memorable dates of pathologists of Russia in 2019. Monograph. Mathematical morphology. Electronic mathematical and medical-biological journal. 2019; 18 (3). Available at: http://www.sci.rostelecom67.ru/user/sgma/MMORPH/N-63-html/cont.htm (accessed July 9, 2020). (In Russian)
27. Sarkisov D. S., Pozharissky K. M., Anichkov N. M. N. N. Anichkov 1885–1964: [Pathologist]. Moscow: Meditsina Publ.; 1989. 206 р. (In Russian)
28. Pozharissky K. M., Ariel B. M. Nikolai Nikolaevich Anichkov (1885–1964). Аrkhiv Patologii. 2015; 77 (6): 64–68. (In Russian)
29. Anichkov N. N. The doctrine of the reticuloendothelial system. Moscow-Leningrad: State Publishing Нouse; 1950. 336 p. (In Russian)
30. Anichkov N. M. Discoverer in pathology. On the 125^th anniversary of the birth of academician N. N. Anichkov. Herald of the Russian Academy of Sciences. 2010; 80 (11): 1005–1012. (In Russian)
31. Zubritsky A. N. Anniversaries and memorable dates of Russian pathologists for 4 years (2015, 2016, 2017 and 2018). Moscow: Astreya-tsenter Publishing House; 2018. 758 p. (In Russian)
32. Valdman A. A., Bazanov V. A. N. N. Anichkov. Moscow: Meditsina Publ.; 1974. (In Russian)
33. Nikolai Nikolaevich Anichkov. Аrkhiv Patologii. 1960; 22 (11): 3–4. (In Russian)
34. Anichkov N. M. 12 essays on the history of pathology and medicine. Saint Petersburg: Synthesis book Publishing House; 2013. 238 p. (In Russian)
35. Anichkov Nikolai Nikolaevich (1885–1964). In: Dotsenko V. D., Getmanets G. M., Martynenko V. E., Chernukhin V. A. Famous people of St. Petersburg: a biographical dictionary: in 15 volumes. Vol. 3: Generals, military leaders, military scientists , educators, travelers, doctors, weapons makers, cultural figures. Saint Petersburg: Avrora-Design Publ.; 2006. P. 25. (In Russian)
36. Zubritsky A. N. Memorable dates of Russian pathologists in 2015. Monograph. Mathematical morphology. Electronic mathematical and medical-biological journal. 2016; 15 (1). Available at: http://www.sci.rostelecom67.ru/user/sgma/MMORPH/N-49-html/cont.htm (accessed July 9, 2020). (In Russian)
37. Pigarevsky P. V., Chirsky V. S., Anichkov N. M. To the 130^th anniversary since the birth of the prominent pathologist N. N. Anichkov, academician of ussr academy of sciences and academy of medical sciences. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 2015; 59 (3): 150–158. (In Russian)
38. The Anitschkow Prize in Atherosclerosis Research. Available by: https://web.archive.org/web/20140508163806/http://www.eas-society.org/the-anitschkow-prize.aspx (accessed 8 May 2014).

Авторы внесли равный вклад в данную работу и сообщают об отсутствии какого-либо конфликта интересов.

Authors contributed equally into this work and declared no conflict of interest.

Аннотация. Актуальность. Невральная амиотрофия Шарко-Мари Тус относится к тяжелым нервно-мышечным заболеваниям. Это заболевание встречается не очень часто, и, вероятно, поэтому оно слабо изучено клиницистами. Патоморфология этой невральной амиотрофии практически не изучалась. На наш взгляд, это заболевание требует детального исследования для подтверждения не только функциональных нарушений, определяемых клинически, но и для подбора оптимального и эффективного лечения.  Цель работы. Выполнить детальное электронно-микроскопическое исследование мышцы пациента с клиническим диагнозом невральная амиотрофия Шарко-Мари Тус ввиду отсутствия таких исследований в литературе и для поиска эффективной терапии. Материалы и методы. Биоптат мышцы, полученный хирургическим путем под местной анестезией, исследовали по стандартным методикам для электронной микроскопии. Результаты. В исследованной мышце установлены структурные и метаболические нарушения (миолиз различных размеров и выраженности), а также признаки небольшого воспаления. В обнаруженных в эндомизии мышцы миелиновых волокнах наблюдались нарушения миелиновой оболочки (миелинопатия)и осевых цилиндров (аксонопатия) миелиновых волокон. В эндомизии встречались также тучные клетки, активные фибробласты и скопления зрелого коллагена. В капиллярах микроциркуляторнрго русла отмечался эритростаз. Заключение. Результаты детального электронно-микроскопического анализа подтверждают клинический диагноз невральной амиотрофии Шарко-Мари Тус и расширяют представления о структурных нарушениях мышцы и нервных волокон при этом заболевании. Они могут быть полезными в подборе соответствующей эффективной терапии.

Как цитировать: Онищенко Л.С., Булатов А.Р. Рашидов Н.А., и др. Электронно-микроскопическое исследование невральной амиотрофии Шарко-Мари Тус // Клиническая патофизиология, 2024. Т.   №    С.

Ключевые слова: невральная амиотрофия Шарко-Мари Тус, биопсия мышцы, нарушениe структуры мышцы (миолиз), и миелиновых волокон (миелино- и аксонопатия), электронная микроскопия

ELECTRON MICROSCOPIC STUDY OF CHARCOT-MARIE TUTH NEURAL AMYOTROPHY (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)

Annotation. Relevance. Charcot-Marie Tous neural amyotrophy refers to severe neuromuscular diseases. This disease is not very common, and is probably why it is poorly studied by clinicians. The pathomorphology of this neural amyotrophy has not been studied in practice. In our opinion, this disease requires detailed research to confirm not only functional disorders that are clinically determined, but also to select the optimal and effective treatment.
The purpose of the work is to perform a detailed electron microscopic examination of the muscle of a patient with a clinical diagnosis of Charcot-Marie Tous neural amyotrophy due to the lack of such studies in the literature and to search for effective therapy.
Materials and methods. A muscle biopsy obtained surgically under local anesthesia was examined using standard techniques for electron microscopy.
Results. Structural and metabolic disorders (myolysis of various sizes and severity), as well as signs of slight inflammation, were found in the studied muscle. Violations of the myelin sheath (myelinopathy) and axial cylinders (axonopathy) of myelin fibers were observed in the myelin fibers found in the endomysium of the muscle. Mast cells, active fibroblasts, and clusters of mature collagen were also found in the endomysium. Erythrostasis was observed in the capillaries of the microcirculatory bed.
Conclusion. The results of detailed electron microscopic analysis confirm the clinical diagnosis of Charcot-Marie Tous neural amyotrophy and expand the understanding of structural disorders of muscle and nerve fibers in this disease. They can be useful in selecting the appropriate effective therapy.

For citation: Onishchenko L.S., Bulatov A.R. Rashidov N.A., et al. Electron microscopic study of Charcot-Marie Tuth neural amyotrophy (Clinical case) //Сlinical Pathophysiology….. St. Petersburg, Russia.– 2025; V…N….:

Keywords: Charcot-Marie Tous neural amyotrophy, muscle biopsy, muscle structure disorder (myolysis), and myelin fibers structure disorder (myelino- and axonopathy), electron microscopy

Наследственная моторно-сенсорная невропатия, невральная амиотрофия Шарко-Мари Тус (или болезнь Шарко-Мари Тус) – генетически детерминированная группа заболеваний, наиболее частая форма наслед-ственных невропатий[1,2,3,4]. Распространенность составляет около 1:2500 населения. Установлено отсутствие зависимости распространенности заболевания от пола и расы. Заболевание дебютирует в первые 10-20 лет, однако встречаются формы с более поздним началом. Невральная амиотрофия вызвана мутациями более чем в 45 генах и наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному типу. Среди аутосомно-доминантных форм выделяют более частые –демиелинизирующие, и аксональные подтипы.

В основе патогенеза лежит повреждение аксона или миелиновой оболочки нерва, в зависимости от подтипа заболевания. К объективным проявлениям относят дистальный парез и нарушение всех видов чувствительности стоп, с дальнейшим поражением кистей рук.

Дифференциальная диагностика видов невральной амиотрофии Шарко-Мари Тус только по клиническим данным представляет сложность ввиду их вариативности и низкой специфичностью. При электронейро-миографии выявляют снижение скорости проведения, хронодисперсию и блоки проведения. По результатам нейровизуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и ультразвуковое исследо-вание) может наблюдаться гипертрофия нервов.

Основанием для установки диагноза является генетический анализ. Степень тяжести и быстрота прогрессирования варьирует в зависимости от типа заболевания. На момент нашего исследования этиотропная медикаментозная и хирургическая терапия невральной амиотрофии пациента с болезнью Шарко-Мари Тус не проводилась.

Основная цель лечения – замедление прогрессирования течения невральной амиотрофии и улучшение качества жизни пациента. Ранняя диагностика и своевременная терапия значимо улучшают прогноз заболевания.

Материал биоптата (кожно-мышечнй лоскут) получен операционным путем под местной анестезией у пациента клиники нервных болезней и приготавливался для электронно-микроскопического исследования по стандартным методикам [5]. Ультратонкие эпон-аралдитовые срезы мышцы и кожи толщиной ~ 300 нм изготавливали при помощи ультратома LKB3 (Швеция) и после контрастирования цитратом свинца по Рейнольдсу и уранилацетатом исследовали в электронных микроскопах JEM–100CX (Япония) и LEO–910 (Германия). Полученные снимки оцифровывали и описывали.

В исследованной мышце мало участков с сохранной поперечной исчерченностью, но и в сохранных участках пространства между пучками миофибрилл более широкие, чем обычно, а Z диски не всегда различимы (рис.1а). В мышце много участков миолиза различных размеров и различной локализации. Участки миолиза крупных размеров и с большими разрушениями обнаруживаются как внутри мышц, так и вблизи сарколеммы, и саркоплазма в последнем случае совсем прозрачна (рис. 1б, 2а, б).

В участках миолиза вблизи сарколеммы нередко находятся ядра со светлой гомогенной кариоплазмой и плотными (вероятно, неактивными) ядрышками, состоящими лишь из гранулярного компонента. Форма ядер разнообразна: они бывают овальными, округлыми, могут иметь изрезанные границы. Вблизи ядер в прозрачных участках миоцита часто выявляются скопления фаголизосом различных размеров с гетероосмиофильной структурой (рис.2а, б). Изредка в прозрачном участке саркоплазмы миоцита  под сарколеммой встречается несколько ядер (рис. 2б).

В участках миолиза небольших размеров всегда наблюдается в той или иной степени выраженности дезорганизация миофибрилл и Z дисков, которые не только хаотически располагаются внутри пучков, но и разрушаются (рис.3а). Миофибриллы в одних участках миолиза расщепляются внутри пучков, в других рвутся и располагаются хаотически. Иногда таких обрывков миофибрилл много, и они образуют подобие сети (рис. 3б).
В участках миолиза часто выявляются единичные вакуолизированные митохондрии обычных размеров и также редкие очень крупные прозрачные вакуоли, вероятно, образовавшиеся из резко расширенных канальцев саркоплазматической сети (рис. 4а, б).

Очень важным фактом является обнаружение миелиновых волокон разных размеров с небольшими нарушениями миелина (истончением, либо набуханием) и небольшими нарушениями осевых цилиндров, находившихся  в эндомизии внутри мышцы. Некоторые миелиновые волокна были плотно окружены завитком из коллагеновых волокон (рис. 5а, б).

Типично оформленные нервно-мышечные синапсы не встречались, а  в обнаруженных отсутствовала пресинаптическая часть (нервное волокно). Их постсинаптические (мышечные) складки неглубокие и плохо оформлены, митохондрии не определяются и, вероятно, такие синапсы, скорее всего, не функционируют. Сарколемма неравномерно осмиофильна, но в целом сохранна. Саркоплазма вблизи складок размыта и имеет неравномерную плотность (рис. 6).

В эндомизии мышцы встречались единичные тучные клетки с плотным ядром и многочисленными крупными гранулами различной зрелости в цитоплазме (рис.7а). В капиллярах микроциркуляторного русла эндомизия эндотелиоциты и особенно перициты имели различную, часто дистрофически измененную структуру. Некоторые капилляры «опушены» коллагеном. Отдельные капилляры спазмированы, эндотелий в них набухший, а в цитоплазме эндотелиоцитов таких капилляров выявляются рибосомы и вакуолизированные митохондрии. Просвет одних капилляров был прозрачным, других – плотно заполнен эритроцитом (эритростаз) (рис.7б).

Кроме тучных клеток в эндомизии встречаются активные фибробласты с фагосомами и незрелыми коллагеновыми волокнами в цитоплазме и миелиновые волокна с умеренной миелино- и аксонопатией (рис.8а).  В эндомизиии также выявляются хаотически располагающиеся и иногда очень большие скопления зрелого коллагена с отчетливой поперечной исчерченностью (рис. 8б).

Таким образом, в исследованной мышце установлены выраженные структурные нарушения. Это и миолиз до полного разрушения миофибрилл, и разрушение Z дисков, и скопления фаголизосом в участках миолиза, и вакуолизация митохондрий и саркоплазматической сети.  Обнаружены также нарушения в виде капилляропатии, наличия тучных клеток и скоплений коллагена. Эти факты указывают на наличие в мышце небольшого воспаления. Нарушение структуры внутримышечных нервных волокон косвенно подтверждает диагноз невральной амиотрофии, но для более полной оценки этого заболевания желательно провести дополнительное исследование внутрикожного нерва (в биоптате кожи). Учитывая то, что это заболевание имеет наследственную природу [1], при клинически установленном диагнозе этого заболевания требуется генетическое подтверждение. В целом полученные в работе результаты электронной микроскопии мышцы могут быть полезными для назначения эффективной медикаментозной терапии.

Источник финансирования: Дополнительного финансирования не было.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Этическая экспертиза. Для выполнения данного исследования экспертиза не требовалась.

Онищенко Л.С. – сбор и обработка материала, анализ и интерпретация данных, подготовка рукописи,
Булатов А.Р. – лечение больных, подготовка рукописи,
Рашидов Н.А.  –лечение больных, анализ полученных данных,
Магомедов К.Р. – лечение больных, подготовка рукописи,
Синельникова И.С. – лечение больных, подготовка рукописи.
Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

1.Атлас нервно-мышечных болезней: практ. рук-во / Е. Фельдман [и др.]

пер. с англ.А.Б. Гехт, А.Г. Санадзе, ред. – М.: Практическая медицина, 2016. 392 с.: ил.; табл. 1.Atlas of Neuromuscular Diseases: Practical. Guidance.  E Feldman [and others] transl. from English. AB Gekht, AG Sanadze, eds. Moskow: Practical Medicine, 2016. 392 p.m.: ill.; tabl. (in Russ)
2.Murphy S.M., Laura M., Fawcett K. et al. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. // J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012; 83: 706 –710.
2.Murphy SM, Laura M, Fawcett K et al. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 706 –710.
3.    Reilly M.M., Murphy S.M., Laura M. Charcot-Marie-Tooth disease. //J.Peripher. Nerv. Syst. 2011; 16: 1–14.
 3.Reilly M, Murphy SM, Laura M Charcot-Marie-Tooth disease. J Peripher Nerv Syst 2011;16: 1–14.
4.Rossor A.M., Kalmar B., Greensmith L. et al. The distal hereditary motor neuropathies. //J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2011. – 83: 6–14.
4.Rossor AM, Kalmar B, Greensmith L et al. The distal hereditary motor neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry  2011; 83: 6–14.
5.    Миронов А.А., Комиссарчик Я.Ю., Миронов В.А. Электронная микроскопия в биологии и медицине. Методическое руководство. Л.: Наука, 1994. 400 с.
5. Mironov AA, Komissarchik YaYu, Mironov VA Electron microscopy in biology and medicine.Methodical guidance L.: Science. 1994. 400 р (In Russ)

Трудно найти в литературе другие примеры, когда одному морфологическому признаку, к тому же такому распространённому, как мелкие кровоизлияния в слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки, придавалось бы столь высокое самостоятельное диагностическое значение, как пятнам Вишневского (характерного симптома для распознавания смерти от общего переохлаждения), тем более что речь идёт о тех случаях, где по обстоятельствам дела и по другим морфологическим признакам на секции вопрос о причине смерти не представляется очевидным и выяснение его имеет большое значение в юридическом и медицинском смыслах.

Между тем со времени описания С. М. Вишневским (1895) этого признака взгляды на происхождение и судебно-медицинское значение пятен Вишневского никогда не были единодушными, менялись на противоположные и до сего времени остаются весьма противоречивыми и недостаточно определёнными [9]. Многие считали и считают пятна Вишневского (рис. 1−3) специфичным признаком, имеющим высокое диагностическое значение для распознавания на трупе причины смерти от общего переохлаждения [3;5;6;8;9;10;11;13;15;16;17;20;22;24;28;37;46;47;48].

Судебно-медицинское изучение этого признака проводится следующим образом: желудок умершего от общего переохлаждения извлекается вместе с двенадцатиперстной кишкой, вскрывается вдоль максимальной кривизны, его содержимое удаляется и исследуется [1]. Слизистая оболочка промывается водой, на ней фиксируются складки и их выраженность, а также собственно пятна Вишневского (рис. 1−7).

Число пятен Вишневского наблюдается от нескольких единиц до сотни (единичные, групповые, сливные), они группируются на вершинах складок, легко снимаются спинкой (обушком) ножа при поглаживании или струёй воды.

Как правило, при рассмотрении пятна Вишневского своим внешним видом похожи на крупицы «чайной заварки» (чаинки), налипшие на слизистую оболочку и окружённые светлыми поясками [9;16]. Цвет пятен может быть коричневым, бурым и тёмно-красным; их можно легко снять, проведя по слизистой любым предметом. Микроскопический анализ их структуры показывает, что они представляют собой или только точечные инфаркты без кровоизлияний, или кровоизлияния без выраженного некроза.

Наиболее часто наблюдаются некротические случаи, когда очаг некроза пропитывается кровью или импрегнируется кровяным пигментом. При ближайшем рассмотрении видно, что кровь распространяется как бы облачком в слизи, которая находится на поверхности слизистой желудка. Но рядом с облачками крови наблюдаются какие-то невнятные вкрапления опять же крови, которые не связаны с основным кровоизлиянием. Видимо вышедшие из сосудов эритроциты по периферии пятен Вишневского смешиваются со слизью.

Выраженность пятен Вишневского зависит от продолжительности умирания: если смерть наступает быстро, они чаще единичные или при осмотре не наблюдают (не выявляют); при смерти, которая наступает через несколько часов от начала охлаждения, пятна Вишневского множественные и являются почти постоянной находкой при вскрытии. Они хорошо сохраняются и могут быть выявлены даже при повторном исследовании трупа через 6−8 месяцев после захоронения.

В экспериментах на лабораторных животных установлено, что после начала процесса охлаждения пятна Вишневского проявляются примерно через один-два часа, а их основная масса становится заметна по истечении шести-восьми часов [6]. Пятна Вишневского хорошо сохраняются после смерти и их можно обнаружить при эксгумации тела спустя шесть-девять месяцев после захоронения [25].

Пятна Вишневского представляют собой поверхностные (рис. 8) эрозии (от 0,1 до 5,0 см в диаметре) и кровоизлияния в слизистую оболочку желудка круглой или неопределённой формы величиной от 0,1 до 0,6 см в диаметре, как правило, бурого или тёмно-коричневого цвета [вследствие действия на гемоглобин соляной кислоты желудка и образования солянокислого гематина (гемина)], окружённые бледным ободком.

В то же время другие исследователи считали (а некоторые и сейчас считают), что множественные кровоизлияния в слизистую желудка (точечные и сливные), именуемые пятнами Вишневского, не могут быть специфическим признаком смерти от общего переохлаждения так как встречаются при многих других видах насильственной и ненасильственной смерти, в частности, при острых стрессовых состояниях и всякой длительной агонии, ничего особенного в этом отношении не представляют и часто трактуются экспертами в зависимости от обстоятельств дела [1;5;12;16;23;48].

Одни авторы полагали, что при быстрой смерти от общего переохлаждения пятна Вишневского не образуются [1] и др. Вместе с тем, по данным Г.Н. Клинцевича, при быстрой смерти от общего переохлаждения в ледяной воде пятна Вишневского образуются в 92 %, то есть в абсолютном большинстве случаев [17]. Обнаружение пятен Вишневского при смерти в ледяной воде также подтверждает автор данной статьи, отмечающий в своих наблюдениях наличие пятен Вишневского практически в 100 % (99,9 %) случаев [27;29;32;33;36;38].

В литературе имеются различные данные о частоте обнаружения пятен Вишневского, но неизменным остаётся высокий процент случаев холодовой смерти, при которых они были зафиксированы.

Авторы специальных исследований, подтверждая высокое диагностическое значение пятен Вишневского, вместе с тем не уделяли в своих работах необходимого внимания возражениям противников признания их специфическим признаком смерти от общего переохлаждения, детальной характеристике и сопоставлению макро- и микроскопической картины в зависимости от быстроты наступления и глубины смертельной гипотермии, влияния других факторов, способствующих её наступлению, а также с кровоизлияниями в слизистую желудка другой этиологии.

По этой причине многие стороны морфогенеза пятен Вишневского остаются невыясненными, а возражения ― открытыми до сих пор [26;32].

О частоте образования пятен Вишневского при смерти от общего переохлаждения свидетельствуют данные сводной таблицы 1, составленной на основе собственных наблюдений авторов или аналитических материалов судебно-медицинских исследований.

Приведённые данные характеризуют высокое диагностическое значение (и большую частоту наблюдений) пятен Вишневского в судебно-медицинской практике.

В рамках дополнительных макро- и микроскопических исследований желудка и пятен Вишневского изучено 75 случаев смерти от общего переохлаждения на воздухе [28;30;31;40;44]. При этом объектами исследования являлись свежие и оледеневшие трупы (сразу же после оттаивания, без признаков гниения и разложения), а также погибшие в ледяной воде.
Установлено, что смерть наступила: от острого (быстрого) общего переохлаждения после намокания в ледяной воде (при кораблекрушениях) ― в 8 случаях; в состоянии сильного физического (мышечного) переутомления без влияния алкоголя ― в 22 наблюдениях; при сочетанном влиянии алкоголя и физического переутомления ― в 33 случаях; в состоянии сильного алкогольного опьянения (фактически алкогольной интоксикации) без существенного мышечного переутомления ― в 12 исследованиях.

Полученные данные о частоте пятен Вишневского приведены в таблице 2.

Кроме того, отдельно исследовались желудок и кровоизлияния на его слизистой (при их наличии) 69 трупов: через несколько месяцев после смерти от общего переохлаждения ― 9; при смерти от общего переохлаждения и утопления в ледяной воде ― 5; от общего переохлаждения и алкогольной интоксикации ― 5; от утопления после более или менее кратковременного пребывания в ледяной воде ― 15; от алкогольной интоксикации при обычной температуре наружного воздуха ― 20; при наличии кровоизлияний на слизистой желудка различного характера в случаях смерти от заболеваний, после продолжительной агонии ― 15. Эти 69 исследований составляли контрольную группу наблюдений. Препараты изготавливались с парафиновых и целлоидиновых блоков с применением обычных методов окраски (гематоксилин-эозином и пикрофуксином), принятых в судебно-медицинской практике.
После сравнительного анализа нами выделены четыре типа или варианта гистологического строения пятен Вишневского:

Первый вариант – линейный, то есть удлинённые кровоизлияния (протяжённые), чаще дугообразной или линейной формы (наблюдаются на верхушках ― гребнях складок), которые расположены в поверхностном слое слизистой (обычно на поверхности складок), состоят из сплошных глыбок аморфного, гомогенного, буроватого или тёмно-коричневого пигмента ― солянокислого гематина (гемина), среди которого почти или совсем неразличима предшествующая (подлежащая) структура слизистой, имеют чёткие границы, окружённые более или менее широкой зоной некроза или некробиоза, также чётко отграниченного от остальной слизистой с нормальной структурой(рис. 9).

Второй вариант – клиновидный, то есть зона некроза (некробиоза), пропитанная составом из такого же характера гомогенного гематина (т. е. состоящая из сплошных глыбок аморфного, гомогенного, буроватого или тёмно-коричневого пигмента – солянокислого гематина (гемина), но уже клиновидной формы в поверхностном слое слизистой желудка с чёткими границами (без окружающей зоны некроза или некробиоза), окружёнными слизистой, имеющей нормальную (неизменённую) структуру (рис. 10).

Третий вариант – смешанной формы, то есть кровоизлияния, преимущественно клиновидной или удлинённо-овальной формы негомогенного характера, часто достигающие основания слизистой, без окружающей зоны некроза или некробиоза. В их пределах различима структура слизистой, находящейся в состоянии менее выраженного некробиоза. Кровоизлияния обычно происходят из капилляров в строму, между железистыми трубочками, и также состоят из изменённой крови ввиду образования солянокислого гематина. При этом наблюдается и внутрисосудистое образование солянокислого гематина в зоне пятна Вишневского и в прилежащих сосудах подслизистого слоя (рис. 11).

Четвёртый вариант – диапедезные, то есть расплывчатые поверхностные кровоизлияния на фоне резко расширенных капилляров поверхностного венозного сплетения, непосредственно связанные с ними, явно диапедезного характера, часто с буроватой окраской излившихся эритроцитов, без явлений очагового некроза или некробиоза, занимающие не более одной трети толщины слизистого слоя. В их пределах и в прилегающем эпителии железистых трубочек отмечены более или менее выраженные дегенеративные изменения (рис. 12).

Истинная природа возникновения пятен Вишневского первых трёх типов не считается окончательно выясненной. Не исключается возможность, что очаговый некроз в части случаев может иметь неврогенное происхождение по схеме Давыдовского-Касьянова: длительный спазм сосудов, стойкая ишемия, некроз-кровоизлияние (1-й вариант). Очаговый некробиоз во всех остальных случаях может возникать, по нашему мнению, в результате аутогенной дигестии ― прижизненного, неравномерно наступающего самопереваривания (аутолиз) слизистой оболочки желудка желудочным соком при резком нарушении её кровообращения (на фоне стойкой ишемии, возможно из-за спазмов и микротромбоза сосудов) и нервной трофики (невральный блок) в периоде глубокой гипотермии, когда происходит нарушение интеграции функций организма как единого целого (2-й вариант, 3-й вариант и возможно часть 1-го варианта).

Дистрофические изменения в зоне кровоизлияний диапедезного характера (4-й вариант) являются следствием острого венозного полнокровия сосудистых сплетений слизистой желудка.

Такой вывод напрашивается при анализе микроскопической картины слизистой и всей стенки желудка в области пятен Вишневского и вне их во всех группах наблюдений.

Нередко рядом с типичным пятном Вишневского в виде аморфной глыбки солянокислого гематина в зоне выраженного очагового некробиоза отмечались резко расширенные капилляры со стазом и малоизменёнными эритроцитами ― в зоне, где некробиоза не было, а между ними переходные картины с кровоизлиянием повреждённых некробиозом капилляров и уже заметными изменениями эритроцитов в результате воздействия желудочного сока (рис. 13−15).

Диффузный некробиоз слизистой в зоне кровоизлияний и паралитически расширенных капилляров со стазами и малоизменёнными эритроцитами имеет, вероятно, посмертное или, во всяком случае, более позднее происхождение.

О прижизненности всех разновидностей пятен Вишневского свидетельствуют:

• макро- и микроскопическая картина прижизненных изменений (очаговость некротических, некробиотических и дистрофических изменений слизистой желудка, гиперемии сосудов и капилляров, отёк и кровоизлияния, ослизнение и гофрировка мезотелия брюшины ― признак сокращения слизистой желудка, чередование участков расширений и сокращений сосудов стенки желудка, выраженные стазы и микротромбоз в сосудах),
• их наличие на совершенно свежих трупах без явлений трупного аутолиза, который практически отсутствует в этих случаях, наблюдавшееся перемещение «комочков» изменённой крови и слизистой желудка, целиком или частично отторгнутых (слущенных) от пятен Вишневского в ближайший отдел тонкой кишки в результате сократительной (перистальтической) деятельности желудка и кишечника,
• обнаружение подобных пятен Вишневского в слизистой желудка при смерти в период согревания, от осложнений холодовой болезни, при смерти от других причин, но которой предшествовал период глубокого общего переохлаждения организма [45].

На это же указывают: клинически отмеченные явления геморрагического гастрита в состоянии глубокой гипотермии [17;23] и др. и факт получения кровоизлияний в эксперименте многими исследователями, от самого С.М. Вишневского до В.А. Букова с соавт. и А.Ю. Чудакова и В.Н. Шейниса  [6;9;28;39;47].

Отсутствие клеточной реакции слизистой в области геморрагий объясняется периодом их возникновения, когда организм находится в состоянии клеточной ареактивности, обусловленной общим охлаждением [4;20;21]. Наблюдаемая иногда клеточная реакция слизистой всегда имела диффузный характер и, наряду с другими изменениями, рассматривалась как предшествующая, обусловленная явлениями острого и хронического гастрита (рис. 13−15).

В механизме формирования пятен Вишневского, помимо переохлаждения, важную роль играют стрессорные факторы. У умерших под наркозом лабораторных животных пятна Вишневского не обнаруживались.

Проведёнными нами исследованиями было установлено, что типичные пятна Вишневского не появляются при острой алкогольной интоксикации и смерти от отравления алкоголем. Они отличаются от кровоизлияний и эрозий, возникающих при смерти от различных заболеваний, сопровождающейся агональным состоянием, и от так называемых «кровоизлияний» посмертного, аутолитического происхождения ― тем более в сопоставлении с внешним видом и микроскопической картиной желудка, которые при смерти от общего переохлаждения бывают достаточно характерными.

Анализ 9 наблюдений, сделанных нами через несколько месяцев после смерти от общего переохлаждения на обнаруженных обледеневших трупах после оттаивания, показал, что пятна Вишневского имеют большую стойкость посмертного сохранения, но претерпевают изменения в цвете, что подтверждает наблюдения А. И. Крюкова (1913) и С. А. Тумасова (1974) [19;25].
Наблюдения С.А. Тумасова (1974) и других авторов подтвердили точку зрения И.И. Никольского (1901, цит. по Аптэру Б.А.) и показали, что даже при выраженных гнилостных изменениях тканей (до 60 суток с момента наступления смерти) пятна Вишневского макроскопически различимы [2;25;50]. Это лишний раз свидетельствует о постоянстве и достоверности данного признака.

На наш взгляд, наиболее обоснованной на сегодняшний день является стрессовая теория патогенеза пятен Вишневского, однако и она имеет определенные недостатки.

Отличительными особенностями стрессовых поражений слизистой оболочки желудка являются диффузный характер поражения и многообразие клинических проявлений. При острых стрессовых повреждениях стенок желудка формируются множественные плоские точечные субэпителиальные кровоточащие дефекты слизистой оболочки с незначительной перифокальной воспалительной реакцией, распространением эрозий и субэпителиальных петехиальных кровоизлияний на все отделы желудка, дистальный отдел пищевода и двенадцатиперстную кишку, что отличает пятна Вишневского от острых стрессовых повреждений желудка [37;38;45].

Помимо этого, существующие теории не могут полностью объяснить практическое отсутствие пятен Вишневского у новорождённых и детей грудного возраста, меньшую частоту встречаемости в пожилом возрасте. До сих пор дискутируется взаимосвязь между формированием пятен Вишневского и приёмом пищи у пострадавших, степенью их алкогольного опьянения [14;18;35;39].

Соглашаясь с мнением Т.В. Плющевой и В.И. Алисиевича, что «несмотря на очевидную важность и актуальность, в литературе отсутствуют систематизированные и полные описания патоморфологических, патогистохимических, микроскопических и, главное, экспертных трактовок истинности пятен Вишневского как симптома», считаем возможным отметить, что это во многом обусловлено отсутствием общепризнанной теории их патогенеза, которая могла бы адекватно объяснить все условия их формирования [49].

По результатам наших исследований частота появления и степень выраженности пятен Вишневского зависят от продолжительности и степени выраженности защитной реакции организма на общее переохлаждение, что совпадает с данными самого В.С. Вишневского (1895), Б.А. Аптэра (1964), В.П. Десятова (1962, 1969, 1977) и В. С. Новикова с соав., (1997), а также от длительности особого состояния организма ― общей глубокой гипотермии [2;9;11;12;13;21].
Некоторое отношение к частоте образования пятен Вишневского, характеру и степени их выраженности, возможно, имеет предшествующее состояние желудка (наличие атрофического гастрита, ахилии и т. п.), что также отмечается Б. А. Аптэром (1964) и С. А. Тумасовым (1974) [2;25].
При очень быстром охлаждении (в ледяной воде), слабой защитной реакции (на фоне травм, болезней) и коротком периоде глубокой гипотермии или его отсутствии (смерть в ледяной воде от утопления в сочетании с острым общим иммерсионным переохлаждением) пятна Вишневского могут не выявляться при осмотре, могут быть малотипичными или же слабовыраженными, хотя гистологически обнаруживаются почти всегда [Б. А. Аптэр (1964) ―   74,5 %; Г. Н. Клинцевич (1973) ― 92 %; А. Ю. Чудаков (1997) ― 99,9 %] [2;17;34;39].
Весьма существенно то, что пятна Вишневского обнаруживаются у лиц, погибших при общем остром переохлаждении в воде, то есть в течение времени, не превышающем 60−90 мин. Это положение является чрезвычайно важным, поскольку опровергает утверждение о том, что эти пятна характерны только для состояний, сопровождающихся длительным умиранием, а при так называемой «острой смерти» они якобы не наблюдаются [17;19;24;29;32].
При быстром наступлении смерти пятна Вишневского обычно имеют тёмно-красный цвет, так как из-за недостаточного действия желудочной кислоты гемоглобин не успевает превратиться в солянокислый гематин. Если пятна имеют коричневый (бурый и даже чёрный) оттенок, то это говорит о продолжительном умирании. Кроме этого, коричневый (тёмно-красный) цвет пятен чаще встречается в пустых желудках и у трезвых людей.
В отдельных случаях пятна Вишневского встречаются при затяжной агонии организма во время смерти, не связанной с общим переохлаждением.

Чем продолжительнее и выраженнее компенсаторно-приспособительные и защитные реакции на процесс охлаждения, чем длительнее состояние общей глубокой гипотермии, тем более многочисленными бывают пятна Вишневского всех разновидностей. Возможно, по этой причине Veno et Watanabe (1960, цит. по Аптэру Б. А., 1964) при вскрытии трупов истощённых и бродяг, умерших в Токио от общего переохлаждения, полиморфные кровоизлияния в слизистую желудка наблюдали лишь в 30 % случаев [2].

Приведём для подтверждения и в качестве иллюстрации (весьма типичной картины состояния слизистой желудка) личные наблюдения, полученные при исследовании 11 трупов моряков (членов экипажа корабля вспомогательного флота N), погибших от переохлаждения в ледяной воде при кораблекрушении. Во всех случаях желудок был спавшийся, спазмированный, сокращённый и имел утолщённые стенки, а также форму, обычно обозначаемую «в виде крючка». Сосуды большой и малой кривизны почти всегда были резко расширенными и переполненными тёмной жидкой кровью. При этом постоянно отмечалось, что сосуды на большем или меньшем протяжении имели участки сокращений и муфтообразных (чёткообразных) расширений. В каждом случае в полости желудка не было пищевого содержимого, а находилось немного водянистой жидкости или кусочков прозрачного светлого льда и повышенное количество светлой вязкой слизи. Пустой желудок с усиленной складчатостью и наличием стекловидной слизи на его стенках формируется за счёт усиленной перистальтики желудка (признак Пухнаревича) [22]. Во всех случаях (99,9 %) отмечались хорошо выраженные, набухшие, утолщённые складки слизистой, а её цвет был неравномерным (на бледном фоне чётко отграниченные участки розового и розово-красного цвета). Наличие отёка и набухание слизистой желудка было зафиксировано как постоянное явление. Образование кровоизлияний на слизистой желудка типа пятен Вишневского в описываемой группе случаев обнаружило удивительную взаимосвязь с обстоятельствами гибели этих моряков ― острое переохлаждение в воде с последующим переохлаждением на воздухе и сильным физическим переутомлением (Чудаков А. Ю., 1997).

На отёчной слизистой желудков трупов Л. и Т. (погибшие обнаружены на берегу) определялись единичные пятна Вишневского округлой или линейно-извитой формы в виде буровато-красных кровоизлияний на вершине или на склоне складчатости. Кровоизлияния легко снимались обушком ножа при поглаживании. На отёчной слизистой желудка трупа Н. (погибший обнаружен на берегу на расстоянии около 100 м от трупов Т. и Л.) в области дна отмечены отдельные мелкие участки тёмно-красных точек, которые не снимались при поскабливании и не были похожи на обычные, типичные пятна Вишневского. Изо рта и из просвета желудка у погибшего Н. отмечался резкий запах алкоголя.
При отравлении алкоголем кровоизлияния в слизистой желудка обычно бывают более глубокими, захватывают подслизистый слой и не снимаются обушком ножа [7;8;14;21;28;35;39;43].

Однако во всех трёх исследованиях отмечались неравномерное кровенаполнение слизистой желудка и выраженная бледность области дна желудка.

На слизистой желудка трупа Д. (погибший обнаружен на прибрежном склоне сопки, то есть сумел при жизни немного подняться на неё) имелось несколько групп мелкоточечных тёмно-красных, легко снимаемых при поскабливании кровоизлияний.

На слизистой желудка трупа В. (погибший при жизни сумел перебраться через вершину прибрежной сопки, но не отошёл от неё далеко) были заметны мелкие рассеянные дефекты (эрозии) без кровоизлияний, а в области дна на фоне бледной слизистой имелся участок изъязвления (эрозирования) округлой формы диаметром 1 см, в пределах которого было видно скопление тёмно-красных точек.

У трупов погибших матросов П., Р. и Ф. (при жизни они перебрались через прибрежную сопку и смогли пройти несколько километров в направлении населённого пункта) на слизистой желудка в области дна обнаружены столь же атипичные и весьма своеобразные изменения.
На фоне неравномерно полнокровной, отёчной слизистой этой области дна желудка во всех трёх случаях имелось по одному участку эрозирования округлой формы диаметром 1,5 см (на трупе Р.), 3 см (на трупе Ф.) и 7 см (на трупе П.). Эрозии были с чёткими, ровными краями. В их пределах имелись множественные тёмно-красные и буроватые мелкоточечные и сливающиеся кровоизлияния, большинство которых находилось в поверхностном слое и легко снималось при поглаживании обушком или ручкой секционного ножа, а часть в более глубоких слоях ― не снималась. В последнем случае в наиболее обширной эрозии в желудке погибшего матроса П. находилось до 100,0 мл кровянистой жидкости. На остальном протяжении слизистой желудка кровоизлияний и эрозий не было.

И только в трёх трупах: капитана судна И., его помощника У. и матроса Б. [при жизни они проявили наибольшую стойкость и выносливость из всех погибших и прошли (проползли) наибольшее расстояние от берега (11−12 км) по целинному глубокому снегу, не дойдя 3−4 км до населённого пункта] на слизистой желудков были обнаружены хорошо различимые распространённые, множественные типичные пятна Вишневского. Они представляли собой кровоизлияния неправильной и округлой формы, красно-бурого и буро-коричневого цвета, размером от 0,1 х 0,1 и 0,2 х 0,3 см до полосок 0,2 х 0,7 см, одиночных и группами на участках до 5,0 х 6,0 см, в области дна и кардии (групповые пятна), в антральной части (полоски) и в пилорическом отделе желудка (отдельные округлой формы), все легко снимаемые при поглаживании обушком или ручкой секционного ножа с оставлением поверхностных дефектов слизистой. Кровоизлияния располагались по выпуклостям (гребням) складок и между ними, без чёткой зависимости от хода кровеносных сосудов подслизистого слоя, которую и трудно было проследить из-за их огромного количества (практически кровоизлияния не поддавались счёту). Большинство находилось в поверхностном слое слизистой желудка и даже на самой поверхности, так как многие кровоизлияния с сохранённой формой пятен Вишневского плавали в слизи, находящейся в просвете желудка, а также легко смывались со слизистой под струёй воды. Отдельные сливающиеся кровоизлияния до 0,2 х 0,3 см тёмно-красного цвета были обнаружены в трёх из этих случаев на слизистой 12-перстной кишки.
При анализе случаев этой подгруппы можно было установить зависимость между количеством слизи в желудке и наличием эрозий и кровоизлияний на слизистой. При отсутствии эрозий и кровоизлияний слизи было меньше, а наибольшее количество густой, вязкой слизи было отмечено в случаях наибольшего количества кровоизлияний на слизистой желудка.

На основании изложенного можно заключить, что обнаружение на слизистой желудка мелкоочаговых и линейных геморрагий характерного макро- и микроскопического вида, именуемых пятнами Вишневского, в сопоставлении с характерной макро- и микроскопической картиной самого желудка имеет большое диагностическое значение для судебно-медицинского распознавания смерти от общего глубокого переохлаждения.

Пятна Вишневского имеют различные типы гистологического строения, что определяется их неодинаковым морфогенезом, и в связи с этим обладают неодинаковой диагностической ценностью, но в целом свойственны пато- и танатогенезу общего переохлаждения. Наибольшей степенью специфичности для танатогенеза общей глубокой гипотермии обладают пятна Вишневского в зонах очагового некроза и некробиоза, который может иметь гастритическое происхождение и возникать в результате прижизненного самопереваривания (аутолиза) слизистой желудка в состоянии разлада жизненных функций организма [20;28;41;42].

При судебно-медицинском исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки в случаях смерти от переохлаждения установлено: желудок обычно спазмирован, сокращён, «крючковидной» формы, пустой или содержит малые объёмы пищевых масс, на его поверхности наблюдается густая прозрачная слизь. Слизистая оболочка бледно-розовая, складки рельефные, глубокие. На вершинах складок в области дна и тела желудка выявлены пятна Вишневского (от 65,5 % до 99,9 % наблюдений). В 54 % наблюдений пятна Вишневского множественные, крупнопятнистые, тёмно-коричневые, в 45,9 % ― единичные, мелкопятнистые или точечные, тёмно-красного или светло-коричневого цвета, в 0,1 % ― пятна Вишневского отсутствовали.

При судебно-гистологическом исследовании установлено, что пятна Вишневского представлены мелкоочаговыми, очаговыми и крупноочаговыми некрозами (некробиозами) с последующими кровоизлияниями в них бурого или коричневого цвета, проникающими на разную глубину слизистой оболочки желудка.

Таким образом, пятна Вишневского ― это поверхностные сосудистые некрозы (а не кровоизлияния) слизистой с последующим кровоизлиянием по типу пропитывания данного омертвевшего участка, развившегося вследствие спазма концевых артериол, питающих слизистую на фоне нарушения иннервации. Причём данный участок имеет вид конуса, основанием обращённого к поверхности, по аналогии с инфарктами в лёгком, почках. Поэтому такого рода кровоизлияния легко соскабливаются с поверхности слизистой обушком ножа, что нельзя сказать об истинных кровоизлияниях в слизистую [26]. Чаще форму клина (треугольника), основанием обращённого к поверхности слизистой, имели пятна Вишневского 2-го и особенно 3-го вариантов. Это, по мнению некоторых авторов подтверждает механизм образования пятен Вишневского в результате стойкого спазма сосудов по аналогии с инфарктами миокарда (и некоторых других внутренних органов) [11;12;13;18;19 и др.].

По нашему мнению, строение сосудистой и капиллярной сети желудка, форма и характер большинства изменений, находящихся в поверхностном слое слизистой, не дают оснований для подобной точки зрения. Наиболее вероятным пусковым механизмом возникновения типичных пятен Вишневского в наших наблюдениях могло быть очаговое, постепенно развивающееся, прижизненное самопереваривание слизистой оболочки желудочным соком, выделяющимся на её поверхность, на фоне сосудистого спазма неврогенного происхождения и тромбоза сосудов из-за ДВС-синдрома.

Механизм образования пятен Вишневского А.С. Игнатовский (1901) связывал с нарушением регуляции трофической функции вегетативной нервной системы, а именно солнечного сплетения вследствие действия холода на ЦНС, что приводит к вазомоторным расстройствам в пищеварительном тракте, повышению проницаемости сосудистой стенки сосудов слизистой оболочки желудка с дальнейшим диапедезом эритроцитов [16].
Сопоставление микроскопического строения пятен Вишневского по группам наблюдений выявило некоторые закономерности, дающие основание предполагать, что кровоизлияния 4-го типа возникают преимущественно в стадии активной компенсаторно-защитной реакции организма по сравнению с другими вариантами пятен Вишневского, возникающими в состоянии очень глубокой гипотермии и разобщения (разинтеграции) организма как единого целого при развитии синдромаумножающейся полиорганной недостаточности [28;37;41]. Вместе с тем при внешнем осмотре все разновидности мелких очаговых кровоизлияний воспринимаются экспертами как пятна Вишневского.

Хотя кровоизлияния в зонах очагового некроза и некробиоза по своему морфогенезу являются гораздо более специфичными по сравнению с диапедезными кровоизлияниями, которые возникают при многих других видах смерти, у нас нет оснований для отрицания и за последними характерного для общей гипотермии патогенеза (централизации кровообращения) ― необычайного прилива (шунтирования) крови в «ядро» («сердцевину») тела и, в частности, в сосудистый бассейн брюшной полости в стадии активной защиты организма от общего переохлаждения [28;33;37;41].

При общем глубоком переохлаждении на этапе первичной кортикостероидной реакции при снижении уровня гормонов происходит последовательная вазодилятация и, как следствие, ― приток крови ко всем слоям стенки желудка. В течение небольшого периода наблюдается ответное восполнение запасов кортикостероидов, а в фазе гиперкомпенсации ― резкое повышение уровня гормонов с развитием катехоламиновой вазоконстрикции. Затем (по мере углубления холодового воздействия) в условиях снижения циркулирующей крови происходит торможение ответных компенсаторно-приспособительных механизмов подслизистого сплетения желудка, что приводит к некорригируемой вазоконстрикции. По мере нарастания переохлаждения перфузия прогрессивно снижается, присоединяется гистаминовое и серотониновое повреждение, факторы перекисного окисления липидов ведут к глубокой ишемии всей стенки желудка, прежде всего его слизистой оболочки. Продолжающееся переохлаждение вызывает дальнейшее повреждение слизистой оболочки: появляются множественные мелкие эрозии и пятна Вишневского, а кровоизлияние в слизистую оболочку является завершающим этапом образования данного феномена.

Наряду с выявленными пятнами Вишневского (а также при их отсутствии), определяются разные стадии (2−4) этого признака, обозначаемые как формирующиеся пятна Вишневского. В желудке, не вовлечённом в патологический процесс, наряду с наличием пятен Вишневского, слизистая оболочка сохранена на базальной мембране, десквамативные процессы не характерны, на поверхности её прозрачная слизь, расположенная в виде комочков или прерывистых каёмочек. В области дна ямок и между складками определяются множественные зёрна, гранулы или густые массы гомогенного секрета. Клетки поверхностного и ямочного цилиндрического эпителия слизистой оболочки, шеечные мукоциты аккумулируют большие объёмысекрета. Собственные железы слизистой оболочки желудка на продольных срезах овальной или круглой формы, на поперечных ― трубчатой, слегка   изогнутой формы. Просвет их расширен, межжелезистые пространства не определяются, что свидетельствует о дезорганизации желез. Отмечается спазм выводных протоков желез. Мышечная пластинка слизистой оболочки извита. Гладкомышечные её клетки и пучки гладкомышечных волокон мышечной оболочки укорочены, пространства между ними широкие, что характеризует спазм стенки желудка. Об этом свидетельствует и состояние складок слизистой оболочки. Наиболее наглядно оно определяется в гистологических срезах, имеющих продольное направление, где вершины складок значительно сближены, пространства между ними узкие. На поперечных срезах желудка складки высокие, дно их заполнено слизистым секретом, собственная пластинка слизистой оболочки волнистая, образует гребнеобразные выступы. Спазм артерий подслизистой и мышечной оболочки, неравномерное их кровенаполнение, тромбоз. Вместе с тем отмечается дистония вен, венозно-венулярное полнокровие. В сосудах микроциркуляции определяется стаз крови и тромбоз. Выявленные патоморфологические изменения структур желудка при смерти от переохлаждения составляют диагностический комплекс, характерный для данного вида смерти.

Формирование кровоизлияний в слизистую оболочку желудка при смерти от переохлаждения обусловлено отёком и расхождением стенок желудочных ямок с заполнением формирующихся клиновидных пространств некроза (некробиоза) кровью из аррозированных капилляров. Фиксация излившейся из капилляров крови на поверхности слизистой желудка осуществляется слоем фибрина, выпадающего на поверхности пятна Вишневского. Так как процесс формирования пятен Вишневского продолжается в течение всего периода действия холодовой экспозиции, то можно предположить, что и степень зрелости фибрина на различных участках холодовых повреждений слизистой желудка зависит от сроков формирования повреждения слизистой.

Проведённые нами судебно-медицинские исследования позволили установить и выдвинуть следующие положения:

1. Характерные, чаще множественные, мелкоочаговые (м. б. линейные и крупные) кровоизлияния в слизистой желудка, именуемые пятнами Вишневского, возникают обязательно (определяются макроскопически), если смерти предшествовал достаточно длительный период общего глубокого переохлаждения. При «острой» смерти (переохлаждение в ледяной воде) пятна Вишневского выявляются при микроскопическом исследовании.Выявляемые простым осмотром пятна не успевают сформироваться.

2. Внешний вид желудка на вскрытии при этом бывает в большинстве случаев достаточно характерным. Желудок сокращён, спазмирован (характерной «крючковидной» формы), сосуды по большой и малой кривизне неравномерно расширены, переполнены кровью, стенки его утолщены.

3. В полости желудка пищевое содержимое в большинстве случаев отсутствует, складки слизистой набухшие, утолщены (признак Пухнаревича).

4. Слизистая отёчна, покрыта большим количеством вязкой слизи, имеет неравномерную или бледную окраску.

5. Количество геморрагий от единичных до ста и более. При небольшом количестве геморрагий отмечается подлежащий очаговый отёк тканей и ослизнение этой области. Размеры геморрагий от точечных до 1,5х2 мм, чаще 0,2х0,4 см. Иногда наблюдаются от 0,5 см до 1,0 см.

6. Форма, локализация и взаиморасположение пятен разнообразно: точечные, мелкопятнистые, линейные; нередко описаны в виде цепочек (чёток) и обычно расположены на поверхности (по гребню) утолщённых складок.

7. Цвет геморрагий от обычно буро-коричневой окраски (большей или меньшей интенсивности) до тёмно-коричневого и даже почти чёрного цвета, редко тёмно-красного цвета, что определяется степенью изменения кровяного пигмента (гемоглобина) под действием соляной кислоты желудочного сока.

8. Степень снимаемости (соскабливания обушком или рукояткой секционного ножа) геморрагий при механическом воздействии различна (но чаще они снимаются), что определяется морфологическим вариантом пятна Вишневского.

9. Некоторые геморрагии отделены (слущены) от слизистой, свободно плавают в слизи и, видимо, прижизненно перемещаются в ближайшие отделы тонкой кишки.

10. По гистологическому строению пятно Вишневского является очаговым кровоизлиянием в поверхностный или более глубокий слой слизистой желудка в зоне очаговых некроза, некробиоза или дистрофических изменений слизистой, чаще всего с последующим более или менее сильным изменением излившейся крови в результате действия соляной кислоты желудочного сока (образование солянокислого гематина).

11. Формирование кровоизлияний в слизистую оболочку желудка при смерти от переохлаждения обусловлено отёком и расхождением стенок желудочных ямок с заполнением формирующихся клиновидных пространств некроза (некробиоза) кровью из аррозированных капилляров.

12. Во всех случаях геморрагии с изменённой кровью возникают из капилляров поверхностного венозного сплетения или расположенных между железистыми трубочками слизистой и имеют непосредственную связь с поверхностью слизистой желудка.
Таким образом, мы можем утверждать, что пятна Вишневского ― это поверхностные сосудистые некрозы (а не кровоизлияния) слизистой с последующими кровоизлияниями по типу пропитывания данного омертвевшего участка, развившегося вследствие спазма (тромбоза) концевых артериол, питающих слизистую на фоне нарушения иннервации. Причём данный участок имеет вид конуса, основанием обращённого к поверхности, по аналогии с инфарктами в лёгком, почках. Поэтому такого рода кровоизлияния легко соскабливаются с поверхности слизистой обушком ножа, в отличие от истинных кровоизлияний в слизистую (под слизистую).

1. Авдеев, М.И. Судебно-медицинская экспертиза трупа: рук-во –    М.: «Медицина», 1976. - 440 с.
2.Аптэр, Б.А. К вопросуо повреждениях, обусловленных глубоким охлаждением человека // Холод и организм: Вопросы общего глубокого охлаждения животных и человека. (Тр. ВМА им. С.М. Кирова; т. 161). - Ленинград, 1964. - С. 31-41.
3.Арьев, Т.Я. Холодовая травма // Патологическая физиология экстремальных состояний. – М.: «Медицина», 1973. - С. 224-237.
4.Бартон, А. Человек в условиях холода: Физиологические и патологические явления, возникающие при действии низких температур / А. Бартон, О. Эдхолм. – М.: Изд-во иностр. лит., 1957. - 333 с.
5.Белин, М. Материалы к оценке признаков смерти от холода в судебно-медицинском отношении: дис., написанная для получения степени д-ра медицины. - М.: типография В. Готье, 1875. - 55 с.
6.Буков, В.А. О патогенезе расстройств кровообращения и дыхания при глубоком охлаждении организма /В. А. Буков, Ю. Н. Егоров, Н. И. Ласси // Холод и организм: Вопросы общего глубокого охлаждения животных и человека. (Тр. ВМА им.С.М. Кирова; т. 161) - Ленинград, 1964. - С. 100-112.
7.Витер, В.И. Анализ содержания этанола в крови и моче при смертельной гипотермии / В.И. Витер, П.А. Акимов // Медицинская экспертиза и право. - 2012. - № 3. - С. 27-28.
8.Витер, В.И. Общее переохлаждение организма. Посмертное промерзание трупа: практ. пособие / В.И. Витер, В.В. Пудовкин, В.В. Юрасов и др. - М. 2012. - 96 с.
9.Вишневский, С.М. Новый признак смерти от замерзания // Вестник общей гигиены, судебной и практической медицины. - 1895. - Март, III отд. - С. 11-20.
10.Гайворонская, В.В. Физиолого-гигиеническая оценка спальных мешков как вида снаряжения специального защитно-спасательного назначения: дис. ... канд. мед. наук: 05.26.02 / Гайворонская Виктория Витальевна; ФГУЗ «Всероссийский Центр экстренной и радиационной медицины» МЧС           России. - Санкт-Петербург, 2005. - 161 с.
11.Десятов, В.П. К диагностике смерти от охлаждения // Судебно-медицинская экспертиза. - 1962. - № 2. - С. 61.
12.Десятов, В.П. Смерть от общего переохлаждения организма: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 774 / Десятов Владимир Павлович; Гос. ин-т усов-я врачей им. С.М. Кирова. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 1969. - 27 с.
13.Десятов, В.П. Смерть от переохлаждения организма. − Томск: Изд-во Том. ун-та, 1977. - 128 с.
14.Зверев, С.П. О глубоком переохлаждении организма на фоне алкогольного опьянения // Холод и организм: Вопросы общего глубокого охлаждения животных и человека. (Тр. Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова; т. 161) - Ленинград, 1964. - С. 203-208.
15.Ивашкин, В.Т. Организация медицинской помощи пострадавшим в результате аварии атомной подводной лодки «Комсомолец» / В.Т. Ивашкин, Ю.В. Тельных, В.И. Ковалёв, А.Ю. Чудаков и др. // Военно-медицинский журнал. - 1989. - № 11. - С. 28-32.
16.Игнатовский, А.С. О причинах кровоизлияний в слизистой оболочке желудка при смерти от замерзания //Вестник общей гигиены, судебной и практической медицины. - 1901. - № 2. - С. 1649-1661.
17.Клинцевич, Г.Н. Общее охлаждение: (Клинико-эксперим. исследование): автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.27 / Клинцевич Георгий Николаевич; ВМА им. С.М. Кирова. Челяб. гос. мед. ин-т. - Ленинград, 1973. - 37 с.
18.Коротун, В.Н. Холодовая травма и алкогольное опьянение // Проблемы экспертизы в медицине. - 2007. - № 4 (28). - С. 31-33.
19.Крюков, А.И. К вопросу о признаках смерти от холода // Вестникобщественной гигиены, судебной и практической медицины. - 1913. -       Март. - С. 400-418.
20.Майстрах, Е.В. Патогенез острого охлаждения (замерзания) и механизм холодовой смерти // Военно-медицинский журнал. - 1962. - № 1. - С. 31-37.
21.Новиков, В.С. Острая гипотермия: (физиологические и судебно-медицинские аспекты) / В.С. Новиков, А.Ю. Чудаков, В.Д. Исаков. - Санкт-Петербург: Наука, 1997. - 150 с.
22.Пухнаревич, В.И. Некоторые наблюдения при исследовании трупов лиц, умерших от охлаждения // Судебно-медицинская экспертиза. - 1960. -    № 3. - С. 48-50.
23.Райский, М.И. К учению о распознавании смерти от холода: дис. на степень д-ра медицины пом. прозектора при кафедре судеб. медицины Томского ун-та / Из лаб. судеб. медицины Имп. Том. ун-та. - Томск: Паровая типо-лит. Сибирск. т-ва печатн. дела, 1907. - 168 с.
24.Туманов Э.В., Кильдюшов Е.М. Пятна Вишневского: история открытия и современные теории возникновения (аналитический обзор). Судебно-медицинская экспертиза. 2015;58(3):52‑57.
25.Тумасов, С.А. Смерть от охлаждения на Камчатке: (Судебно-медицинское установление обстоятельств и критериев смерти от охлаждения, характера и механизма образования повреждений, поведения лиц, находящихся в состоянии гипотермии): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.24 / Тумасов Станислав Амазаспович; Ленингр. гос. ин-т усовершенствования врачей им. С. М. Кирова. - Ленинград, 1974. - 21 с.
26.Фабрикантов, П.А. К морфологическим признакам смерти от охлаждения тела // Сборник научных работ по судебной медицине и пограничным областям. - № 2. – М.: Медгиз, 1955. - С. 68-70.
27.Чудаков, А.Ю. К особенностям острой общей иммерсионной гипотермии // Организация и оказание амбулаторной хирургической помощи в Вооружённых Силах / Матер. Всеарм. науч.-практ. конф. (г. Санкт-Петербург, 26 февраля 1997 г.). - Санкт-Петербург, 1997. - С. 112-113.
28.Чудаков, А.Ю. Механизмы повреждающего действия общего переохлаждения на организм человека и судебно-медицинская оценка признаков смерти от холода: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.24, 14.00.32 / Чудаков Александр Юрьевич; Воен.-мед. акад. - Санкт-Петербург, 2000. - 429 с.
29.Чудаков, А.Ю. Морфологические признакиострого общего глубокого акцидентального переохлаждения в воде // Функциональная анатомия сосудистой системы: матер. науч.-практ. конф., посвящ. 125-летию со дня рожд. акад. В. Н. Тонкова. - Санкт-Петербург, 1997. - С. 161-163.
30.Чудаков, А.Ю. Морфологические признакиострого общего глубокого акцидентального переохлаждения на воздухе// Функциональная анатомия сосудистой системы: матер. науч.-практ. конф., посвящ. 125-летию со дня рожд. акад. В. Н. Тонкова. - Санкт-Петербург, 1997.- С. 159-161.
31.Чудаков, А.Ю. Морфологические признаки смертельной острой общей холодовой травмы на воздухе / А.Ю. Чудаков, А.П. Божченко, Ю.А. Хрусталёва, И.А. Толмачёв // Судебная медицина. - 2022. - Т. 8, № 3. - С. 47-55.
32.Чудаков, А.Ю. Острое общее переохлаждение в воде / А.Ю. Чудаков,    В.Д. Исаков, Ю.Г. Доронин. - Санкт-Петербург: ВМедА, 1999. - 224 с.
33.Чудаков, А.Ю. Патофизиологические особенности иммерсионной гипотермии // Военная наука и образование - городу: матер. науч.-практ.      конф. - Санкт-Петербург, 1997. - Ч. 2. - С. 206.
34.Чудаков, А.Ю. Роль питания, болезней и травм на развитие общего острого глубокого акцидентального переохлаждения: учеб. -метод. пособие /  А.Ю. Чудаков, А.А. Горелов, В.В. Гайворонская, Т.Н. Шимараева, С.С. Рогозин. - Санкт-Петербург: Ин-т интегративной медицины, 2022. - 44 с.
    35.Чудаков, А.Ю. Сочетанное влияние физического переутомления с алкогольным опьянением на развитие смерти от острого общего глубокого акцидентального переохлаждения: (судебно-медицинские и физиологические аспекты): учеб. -метод. пособие / А.Ю. Чудаков, И.А. Толмачёв, В.В. Гайворонская, Т.Н. Шимараева, С. С. Рогозин. - Санкт-Петербург: Ин-т интегративной медицины, 2022. - 16 с.
36.Чудаков, А.Ю. Судебно-медицинская диагностика смертельной холодовой травмы в условиях низкой температуры воды / А.Ю. Чудаков, И.А. Толмачёв, Ю.А. Хрусталёва // Актуальные вопросы судебной медицины и                 экспертной практики - 2022: сб. науч. докл. Междунар. конгресса (20-21 апреля 2022 г.). - Москва, 2022. - С. 76−83.
37.Чудаков, А.Ю. Судебно-медицинская и физиологическая характеристики острой общей глубокой акцидентальной гипотермии: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.24, 14.00.32 / Чудаков Александр Юрьевич; Воен.-мед. акад. - Санкт-Петербург, 1997. - 343 с.
38.Чудаков, А.Ю. Судебно-медицинские аспектыхолодовой иммерсии / А.Ю. Чудаков, В.Д. Исаков // Организация и оказание амбулаторной хирургической помощи в Вооружённых Силах / Матер. Всеарм. науч.-практ. конф. (г. Санкт-Петербург, 26 февраля 1997 г.). - Санкт-Петербург, 1997. -                  С. 119-120.
39.Чудаков, А.Ю. Судебно-медицинские и физиологические аспекты смерти от острого общего глубокого акцидентального переохлаждения в          состоянии алкогольного опьянения: учеб. -метод. пособие / А.Ю. Чудаков,      А.А. Горелов, В.В. Гайворонская, Т.Н. Шимараева, С.С. Рогозин. - Санкт-Петербург: Ин-т интегративной медицины, 2022. - 32 с.
40.Чудаков, А.Ю. Судебно-медицинские и физиологические наружные признаки смерти от острого общего акцидентального переохлаждения: учеб. -метод. пособие / А.Ю. Чудаков, И.А. Толмачёв, В.В. Гайворонская, Т.Н. Шимараева, С.С. Рогозин. - Санкт-Петербург: Ин-т интегративной медицины, 2022. - 52 с.
41.Чудаков, А.Ю. Судебно-медицинские и физиологические признаки смерти от острого общего акцидентального переохлаждения, выявляемые при внутреннем исследовании (на вскрытии) и объясняющие клинику и механизм развития «холодовой болезни: науч. докл. / А.Ю. Чудаков, И.А. Толмачёв,       В.В. Гайворонская, Т.Н. Шимараева, С.С. Рогозин. - Санкт-Петербург: Ин-т интегративной медицины, 2022. - 40 с.
42.Чудаков, А.Ю. Судебно-медицинское и физиологическое проявление некоторых часто наблюдаемых наружных признаков при смерти от острого общего глубокого акцидентального переохлаждения: (Ранние трупные признаки смерти от общего переохлаждения) / А.Ю. Чудаков, И.А. Толмачёв, В.В. Гайворонская. - Санкт-Петербург: Ин-т интегративной медицины, 2022. - 68 с.
43.Чудаков, А.Ю. Судебно-экспертная деятельность: некоторые             проблемы, практики и перспективы: учеб. пособие / А.Ю. Чудаков, Ю.В. Гальцев; Санкт-Петербургский ун-т МВД России. - Санкт-Петербург; Самара: Самарама, 2022. - 116 с.
44.Чудаков, А.Ю. Экспертная оценка признаков смертельной холодовой травмы в воздушной среде /А.Ю. Чудаков, И.А. Толмачёв, Ю.А. Хрусталёва // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики -    2022: сб. науч. докл. Междунар. конгресса (20-21 апреля 2022 г.). – М., 2022. - С. 83-94.
45.Чудаков, А.Ю. Состояние кишечника при смерти от глубокого переохлаждения (признаки Чудакова).Клиническая патофизиология. 2023. Т. 29. № 3. - С. 60-65.
46.Чудаков, А.Ю., Божченко, А.П., Хрусталева, Ю.А., Толмачев, И.А., Гайворонская, В.В. Диагностические критерии причины смерти от действия низкой температуры на воздухе и в воде, устанавливаемые с помощью традиционных методов экспертного исследования.Судебно-медицинская экспертиза. 2024. Т. 67. № 3. - С. 29-33.
47.Шейнис, В.Н. Замерзание: (Общее охлаждение): Вопросы патологии и лечения / под ред. и с предисл. С.С. Гирголава; Гл. воен.-сан. упр. Кр. Армии. - Москва: Медгиз, 1943. - 96 с.
48.Шигеев, В.Б. Очерки о холодовой травме / В.Б. Шигеев, С.В. Шигеев. - Москва: Типография August Borg, 2016. - 528 с.
49.Плющева, Т.В., Алисиевич, В.И. К патогенезу пятен Вишневского. Судебно-медицинская экспертиза. – М., 2000 – Т. 43, № 1. – С.11-14.
50.Авходиев, Г.И., Старновский, А.П., Бутин, А.П., Туранов, О.А. Случай обнаружения пятен Вишневского у эксгумированного трупа спустя 2 года после захоронения. Судебная медицина. –М., 2018. Т.4, № 2. –С.26-27.

Аннотация. Обширные и глубокие дефекты мягких тканей и кожи у травматологических пациентов представляют проблему для гражданского и военного здравоохранения, поскольку требуют многоэтапного затратного лечения. Тканевая инженерия предлагает новые продукты с регенеративными свойствами для лечения ран.
Цель – клиническая оценка эффективности тканеинженерного гидрогеля из пуповины человека в лечении двух пациентов с объемными дефектами мягких тканей нижних конечностей.
Запатентованная технология изготовления гидрогеля из пуповины человека состояла в удалении ядер и клеточного дебриса детергентным методом, а получение солюбилизированной формы гидрогеля – ферментативным путем с последующей лиофилизацией и финишной стерилизацией.
Гидрогель из пуповины человека применяли в лечении двух пациентов с объемными повреждениями мягких тканей и кожи как дополнение к аутодермотрансплантации, так и самостоятельно. Гидрогель активно адсорбировал экссудат, ускорял формирование струпа, появление грануляций и эпителизацию, не вызывал лихорадочных и воспалительных реакций.
Представленные клинические наблюдения демонстрируют возможность успешного заживления глубоких и обширных ран с помощью лиофилизованного гидрогеля из Вартонова студня пуповины человека.
Ключевые слова: обширный дефект мягких тканей, расщепленный аутодермотрансплантат, несвободный суральный лоскут голени, гидрогель, пуповина человека, тканевая инженерия

EXPERIENCE OF HUMAN UMBILICAL CORD HYDROGEL USING IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH SOFT TISSUES AND SKIN DEEP INJURIES

Annotation. Extensive and deep defects of soft tissues and skin in traumatological patients pose a problem for civilian and military healthcare, since they require multi-stage expensive treatment. Tissue engineering offers new products with regenerative properties for wound treatment.
The aim is to evaluate clinically the effectiveness of tissue–engineered hydrogel from the human umbilical cord in the treatment of two patients with large defects of the soft tissues of the lower extremities.
The patented technology for manufacturing the human umbilical cord hydrogel consisted in removing nuclei and cellular debris by the detergent method, and fabricating a solubilized form of hydrogel by enzymatic means followed by lyophilization and final sterilization.
Human umbilical cord hydrogel has been used in the treatment of two patients with large soft tissue and skin injuries as an addition to autodermotransplantation, and independently. The hydrogel actively adsorbed exudate, accelerated scab formation, granulation and epithelialization, and did not cause feverish and inflammatory reactions.
The presented clinical observations demonstrate the possibility of successful healing of deep and extensive wounds using lyophilized hydrogel from Warton jelly of the human umbilical cord.
Keywords: extensive soft tissue damage, split autodermal graft, non-free sural shin flap, hydrogel, human umbilical cord, tissue engineering

Причиной возникновения глубоких и обширных травматических повреждений мягких тканей и кожи в мирное время чаще всего являются дорожно-транспортные происшествия. Специальная военная операция изменила структуру входящего потока пациентов. Возросло количество пострадавших от взрыва боеприпасов и заключенных в них поражающих элементов, и огнестрельных ранений. Самой частой операцией в клинике военной травматологии и ортопедии стала хирургическая обработка ран.
Объемные дефекты мягких тканей требуют продолжительного многоэтапного лечения, и в этом смысле представляют собой самостоятельную проблему как гражданского, так и военного здравоохранения. Длительность лечения больших дефектов мягких тканей влечет за собой дополнительные значительные экономические затраты. При этом приемлемый результат достижим не всегда, в том числе из-за грубого рубцевания ран.
Появление продуктов тканевой инженерии показало их способность изменять процесс заживления с репарации на регенерацию благодаря структурным компонентам, факторам роста, молекулам клеточной адгезии, сохраняемым в природных пропорциях в тканеинженерных изделиях. Компоненты стимулируют такие гистогенетические процессы, как миграция, интеграция, пролиферация и дифференцировка собственных клеток реципиента, завершающиеся ремоделированием зоны дефекта. В ВМедА разработан и запатентован бесклеточный неиммуногенный гидрогель из высокорегенеративного биоматериала пуповины человека, отвечающего трансплантационным требованиям видовой совместимости, для лечения глубоких и обширных дефектов мягких тканей и кожи [1].

В соответствии с принципами, утвержденными Этическим Комитетом при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (протокол №203, Санкт-Петербург), пуповины человека после рождения здоровых доношенных новорожденных и с информированного согласия матерей, доставляли в лабораторию в стерильных условиях. Бессосудистую ткань пуповины измельчали и децеллюляризировали в 0,05% растворе додецилсульфата натрия (Биолот, Россия) в течение 24 часов при комнатной температуре в шейкере (Biosan, Латвия) со скоростью 180 об/мин. Клеточный дебрис и остатки детергента удаляли деионизированной водой (Аквафор, Россия) и раствором фосфатного буфера, pH 7,4 (Биолот, Россия). Матрикс лиофилизировали (Zirbus VaCo5II, Германия), после чего подвергали воздействию солянокислого (0,01 N) пепсина (10 мг/мл) (Биолот, Россия) в течение 72 ч при комнатной температуре и постоянном перемешивании, затем нейтрализовали 0,1N раствором гидроокиси натрия (Ленреактив, Россия). Лиофилизованный гидрогель растирали в порошок в жидком азоте, и стерилизовали ультрафиолетом в боксе микробиологической безопасности LAMSYSTEMS мощностью потока UV-C излучения 12 Вт в течение 15 минут. Гидрогель перед использованием хранили упакованным в вакууме при температуре -20⁰С.
Клинические наблюдения в клинике военной травматологии и ортопедии ВМедА проведены с разрешения ЛЭК «Медицинские технологии» СФ_ЛЭК_МТ_07.02 от 06.06.2022г.

Пациенту С. с травмой правой голени в результате минно-взрывного ранения после периода хирургических обработок заполнили рану несвободным мышечным лоскутом из медиальной головки икроножной мышцы, кожный дефект закрыли расщепленным аутодермотрансплантатом. К концу первой недели участки лоскута и аутодермотрансплантата из-за некротизирования были иссечены, выполнена вторичная хирургическая обработка и операция по закрытию мягкотканного дефекта нижней трети правой голени расщепленным кожным лоскутом. В зонах аутотрансплантата и некрэктомий применен гидрогель из пуповины человека в количестве 1,0 г на рану. В 1-е сутки отмечали образование струпа на 60% площади раны, на 10-ые сутки – 78%. Характер экссудата сменился на серозный. С помощью гидрогеля удалось обеспечить полную эпителизацию аутотрансплантата на 21-е сутки (рис. 1).

Пациенту Г. через 18 дней после осколочного ранения левой нижней конечности с обширным дефектом мягких тканей выполнена аутодермопластика расщепленным трансплантатом. На 5-е сутки на значимой площади раны наблюдали частичный лизис дерматома с избыточным мокнутием. После удаления некротизированных участков был применен гидрогель из пуповины человека, рану закрыли асептической повязкой без применения иных медицинских средств и изделий локального действия. Через 3 дня  наблюдали образование сухого струпа, неравномерно покрывающего зону аутодермопластики. Существенно сократилось раневое отделяемое. Под струпом визуализировали процесс эпителизации. В дальнейшем гидрогель применяли при перевязках каждые 3 дня. Попытки очищения зоны дефекта от струпа вызывали капиллярное кровотечение, что косвенно свидетельствовало о неоваскуляризации. На 21-е сутки после аутодермопластики наблюдали самостоятельное очищение области дефекта тканей от струпа. Ремоделированная зона дефекта приобрела окраску, присущую окружающим тканям, зона контакта дерматома с неповреждённой кожей была плотной и не имела четких границ (рис.2).

Нежелательных событий в области ран (усиления воспаления, инфицирования) с начала применения гидрогеля, ухудшения состояния окружающей рану кожи, а также лихорадочной реакции не отмечали у обоих пациентов.
Патофизиологической особенностью воспалительных процессов в зоне обширных и глубоких ран является выраженность явлений вторичной альтерации, еще больше увеличивающей зону повреждения тканей за счет деятельности лизосомальных ферментов, избытка протонов водорода, выделяемых разрушенными клетками. Микробное загрязнение при первичном повреждении и неоднократная хирургическая обработка для удаления некротизированных участков и инородных тел, проводимая на этапах оказания медицинской помощи, увеличивают объем повреждения. В огнестрельных ранах зона первичного поавреждения расширяется вторично за счет зоны молекулярного сотрясения; обилие инородных тел по ходу нелинейного раневого канала и микробное загрязнение провоцируют фагоцитарные эффекты иммунных клеток, что также увеличивает зону дефекта.
Оценки разными исследователями эффективности аутодермопластики как хирургической технологии ускоренного заживления при повреждениях кожи и мягких тканей расходятся в зависимости от причины повреждений, локализации (верхние или нижние конечности), сочетания аутодермопластик на конечностях и иных других областях тела, времени, прошедшего до момента оказания специализированной помощи, и ряда иных факторов. Для травматических повреждений пластика несвободным лоскутом эффективна в первые дни с момента повреждения [2]. При ранней тангенциальной некрэктомии у тяжелообожженных отмечена высокая эффективность кожной пластики (86,4%) в области верхних конечностей. В группе пациентов, хирургическое вмешательство которым было выполнено на нижних конечностях, показатель эффективности имел меньшие значения –75,9% [3]. Hashmi с соавт. (2023) показали, что из 49 случаев только в 35 (71,6%) случаях травм лодыжек и стоп наблюдалось полное заживление латерального супрамаллеолярного лоскута без осложнений [4]. Таджимуратовым с соавторами среди 146 пересадок кожи для закрытия обширных травматических дефектов кожи и мягких тканей полное приживление аутотрансплантатов отмечено после 124 (84,9%) операций, хорошее и удовлетворительное после 14 (9,6%) и полный лизис трансплантатов наблюдался после 8 (5,5%) операций [5].
Таким образом, возможности закрытия обширных и глубоких дефектов аутотрансплантатами ограничены и в 15-25 % случаев аутодермопластика неэффективна. Поэтому поиск и разработка новых средств и медицинских изделий, способных оптимизировать процессы приживления аутотрасплантатов и заживления ран, своевременны.
Гидрогель из пуповины человека представляет собой пористую легкую сыпучую порошкоподобную массу, содержащую полипептиды, несульфатированные и несульфатированные гликозаминогликаны, фактор роста эндотелия сосудов, трансформирующий фактор роста-β3, фибронектин, остатки ДНК в количестве менее 50 нг/мкл и менее 200 пар оснований, и остаточные количества детергента, не превышающие порога цитотоксичности. Благодаря своему составу он способствует адгезии клеток реципиента, их функционированию, обеспечивающему со временем создание новой ткани, восполняющей утраты структуры в ране. В доклинических исследованиях на разных видах лабораторных животных (грызуны, зайцеобразные, свинья) лиофилизованный гидрогель из Вартонова студня пуповины человека проявил себя как безопасное эффективное неиммуногенное средство, стимулирующее регенерацию тканей в зоне дефекта мягких тканей и кожи [6].
Гидрогель из пуповины человека отвечает трансплантационным требованиям видовой совместимости с организмом реципиентов. Бесклеточность гидрогеля является, на наш взгляд, значимым достоинством изготовленного продукта, обеспечивая его неиммуногенность, а также позволяя сохранять его в незатратных условиях длительное время и удешевляя его изготовление. Лиофилизованная форма гидрогеля активно адсорбирует раневой экссудат в первые минуты применения и фиксируется в ране. Высушенный гидрогель сохраняет биоактивность после 1 года хранения, что привлекательно для военной медицины и гражданского здравоохранения [7].

Применение гидрогеля из пуповины человека у пациентов с обширными ранениями нижних конечностей в сочетании с пластикой дефектов с помощью расщепленного кожного аутодермотрансплантата и лоскута на ножке, а также самостоятельно, показало биобезопасность, высокую способность к адсорбции экссудата, значительный терапевтический эффект, состоящий в ускорении эпителизации и приживлении аутотрансплантатов.

1. Хоминец В.В., Калюжная-земляная Л.И., Кондратенко А.А. и др. Способ применения бесклеточного лиофилизированного продукта из пуповины человека для заживления ран Патент на изобретение RU 2816034 C1, 25.03.2024. Заявка от 14.06.2023
2. Ткаченко М.В., Хоминец В.В., Иванов В.С., и др. Отдаленный результат лечения пациента с обширным циркулярным дефектом мягких тканей нижней трети голени: клинический случай. Травматология и ортопедия России. 2024;30(1):110-119. Doi.org/10.17816/2311-2905-17472
3. Зиновьев Е.В., Солошенко В.В., Костяков Д.В. и др. Возможности объективизации иссечения при ранней тангенциальной некрэктомии у тяжелообожженных - MEDLINE.RU (Медико-биологический информационный портал для специалистов). 2022;23:801-811.
4. Hashmi P.M., Kamran A.S, Ali M, et al. Supramalleolar Flap for Soft Tissue Coverage of Foot and Ankle Defects: Largest Case Series at a Tertiary Care Hospital. J Plast Surg Hand Surg. 2023;57(1-6):459-465.
5. Таджимуратов Н.К., Семенов В.Г., Жамашев Д.К. и др. Эффективность аутодермопластики при обширных травматических дефектах кожи и мягких тканей» Вестник
КазНМУ.2015;16317-318.
6. Kondratenko, A.A.; Tovpeko, D.V.; Volov, D.A. et al. Decellularized Umbilical Cord as a Scaffold to Support Healing of Full-Thickness Wounds. Biomimetics 2024;9(405):1-20. Doi.org/10.3390/ biomimetics9070405
7. Кондратенко А.А., Калюжная Л.И., Товпеко Д.В. и др. Биологические и функциональные свойства лиофилизированных форм тканеинженерных матриксов из пуповины человека. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2023;XXV(1):113-122. Doi: 10.15825/1995-1191-2023-1-113-122

Аннотация. Специфика современных военных конфликтов характеризуется широким использованием минно-взрывных поражающих устройств, что определяет преобладание ушибов и контузий в структуре повреждений ЛОР-органов. В результате травмы возникает дефект барабанной перепонки – перфорация, являющаяся причиной частичной и полной потери слуха. В 25-30 % случаев самопроизвольного заживления барабанной перепонки не происходит, перфорации, сохраняющиеся более трех месяцев, классифицируются как хронические. Классический подход к лечению стойких перфораций заключается в использовании собственных тканей пациента для пластического закрытия перфорации, дает положительный исход в 75-90 % случаев из-за гистологического несоответствия трансплантируемых тканей ткани барабанной перепонки. Поиск новых подходов к лечению хронической перфорации является актуальной задачей.
Целью работы было изучить возможность применения скаффолда из нетканого материала, несущего аутологичные фибробласты для регенерации перфорации барабанной перепонки.
Материалы и методы: нетканый материал для тканеинженерной конструкции был получен методом электроспиннига из поли-L-лактида, аутологичные фибробласты выделены из биоптата кожи с холки морских свинок, жизнеспособность клеток на носителе подтверждена микроскопически путем окрашивания ядер адгезированных к волокнам носителя клеток флуоресцентным красителем; исследование эффективности тканеинженерной конструкции проводилось на морских свинках с моделированной перфорацией барабанной перепонки на правом и на левом ухе.
Результаты: проведенная через 3-4 недели отоскопия под микроскопом показала отсутствие перфорации в ухе, где была проведена имплантация материала с клетками, в другом ухе барабанная перепонка восстановилась не полностью; результаты гистологического исследования тканей барабанной перепонки показывают локализацию клеток фибробластной морфологии на срезе тканей барабанной перепонки, а также прорастание кровеносными сосудами, что говорит о регенерации тканей после имплантации, а также отсутствие фрагментов скаффолда, что говорит о резорбции нетканого материала за прошедшее время.
Заключение. Применение пористого нетканого материала из полилактида для закрытия перфорации барабанной перепонки является менее травматичным методом по сравнению с традиционными хирургическими методиками лечения перфорации барабанной перепонки. Время полного восстановления сопоставимо со временем самопроизвольного заживления. Использование нетканого носителя в сочетании с аутологичными фибробластами индуцирует формирование структуры барабанной перепонки. Полученные результаты могут быть использованы для расширенного исследования эффективности и безопасности нетканого материала из поли-L-лактида для лечения хронической перфорации барабанной перепонки.
Финансирование
Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Ключевые слова: исследование на животных; нетканый материал; перфорация барабанной перепонки; полилактид; тимпанопластика; тканеинженерная конструкция; фибробласты

POTENTIAL OF NONWOVENS FOR REPAIRING TYMPANIC MEMBRANE PERFORATION

Annotation. The specifics of modern military conflicts are characterized by the widespread use of mine-explosive destructive devices, which determines the predominance of bruises and contusions in the structure of injuries to the ENT organs. As a result of injury, a defect in the tympanic membrane occurs - perforation, which causes partial and complete hearing loss. In 25-30% of cases, spontaneous healing of the tympanic membrane does not occur; perforations that persist for more than three months are classified as chronic. The classic approach to the treatment of persistent perforations is to use the patient’s own tissue to plastically close the perforation, which gives a positive outcome in 75-90% of cases due to the histological discrepancy of the transplanted tissue with the tissue of the tympanic membrane. The search for new approaches to the treatment of chronic perforation is an urgent task.
The purpose of the work was to study the possibility of using a scaffold made of nonwoven material carrying autologous fibroblasts for the regeneration of perforated tympanic membrane.
Materials and methods: nonwoven material for the tissue-engineered structure was obtained by electrospinning from poly-L-lactide, autologous fibroblasts were isolated from a skin biopsy from the withers of guinea pigs, the viability of cells on the carrier was confirmed microscopically by staining the nuclei of cells adhering to the fibers of the carrier with a fluorescent dye; A study of the effectiveness of the tissue-engineered design was carried out on guinea pigs with simulated perforation of the tympanic membrane on the right and left ears.
Results: otoscopy performed 3-4 weeks later under a microscope showed the absence of perforation in the ear where the material with cells was implanted; in the other ear, the eardrum was not fully restored; The results of a histological examination of the tympanic membrane tissue show the localization of cells of fibroblastic morphology on a section of the tympanic membrane tissue, as well as the sprouting blood vessels, which indicates tissue regeneration after implantation, as well as the absence of scaffold fragments, which indicates the resorption of the nonwoven material over time.
Conclusion. The use of porous nonwoven material made of polylactide to close the perforation of the eardrum is a less traumatic method compared to traditional surgical methods for treating perforation of the eardrum. The time for complete recovery is comparable to the time for spontaneous healing. The use of a nonwoven carrier in combination with autologous fibroblasts induces the formation of the tympanic membrane structure. The results obtained can be used for an expanded study of the effectiveness and safety of poly-L-lactide nonwoven material for the treatment of chronic eardrum perforation.
Funding
The authors declare that there was no external funding for the study.

Keywords: Animal Experimentation, fibroblasts, nonwoven material, poly(lactide), tissue-engineered construction, tympanic membrane perforation, tympanoplasty

Специфика современных военных конфликтов характеризуется широким использованием минно-взрывных поражающих устройств, что определяет преобладание ушибов и контузий в структуре повреждений ЛОР-органов. Доля боевой травмы ЛОР-органов составляет 8,6 %. Такие травмы являются более легкими повреждениями по сравнению с огнестрельными ранениями, однако, наблюдается рост сочетанной травмы ЛОР-органов (70 % случаев). Распределение локализации травм показано на рис. 1. В половине случаев боевой травмы ЛОР-органов требуется квалифицированная медицинская помощь. В мирное время перфорации барабанной перепонки (БП) бывают вызваны инфекциями среднего уха, попаданием инородных предметов в ухо и акустической травмой [1].

Особенность строения барабанной перепонки заключается в трехслойной структуре [2]:
- наружный эпидермальный слой (кератиноциты);
- средний фиброзный слой (фибробласты и коллаген II и III типа);
- внутренний эпителиальный слой (плоский неороговевающий эпителий).
Барабанная перепонка не является однородной структурой, ее толщина варьирует от 30 до 150 мкм. Средний фиброзный слой определяет механические параметры барабанной перепонки, такие как упругость, эластичность, и как следствие – остроту слуха [3].

После травмы возникает дефект барабанной перепонки – перфорация, которая ведет к частичной или полной потере слуха. В большинстве случаев перфорации заживают спонтанно в течение 7-30 дней, но в 25-30 % случаев этого не происходит, перфорации, сохраняющиеся более трех месяцев, классифицируются как хронические. Клинически это может проявляться стойким снижением слуха, гнойными выделениями из уха, болью, головокружением и шумом.
Классический подход к пластическому закрытию стойких перфораций предполагает использование фрагментов собственных тканей пациента (хряща, фасции височной мышцы, перихондрия), но полного восстановления барабанной перепонки не получается из-за гистологического несоответствия этих тканей ткани барабанной перепонки. Результат зависит от многих факторов: тщательность деэпидермизации краев перфорации, толщины трансплантата, опыта хирурга владением микрохирургическими навыками. Положительный исход хирургического лечения составляет 75-90 %. Не исключены повторные перфорации перепонки [4]. Поиск новых подходов к лечению хронической перфорации является актуальной задачей.

Среди альтернативных подходов в настоящее время проводятся исследования с применением подходов тканевой инженерии. Регенерация барабанной перепонки отличается от регенерации других тканей отсутствием опоры для миграции эпителиальных клеток. Методы тканевой инженерии предполагают использование скаффолдов для регенерации. Скаффолды могут быть получены децеллюляризацией тканей (дермальный аллотрансплантат, ксенотрансплантат бычьего перикарда, подслизистая оболочка тонкого кишечника свиньи, трансплантат, децеллюляризированная стенка мочевого пузыря), что имеет ограничение с точки зрения безопасности и этических аспектов или созданы из биосовместимых полимеров [5].

Коммерчески доступными биоматериалами для закрытия перфорации БП являются коллаген, желатин, фиброин шелка, хитозан, целлюлоза, полидиметилсилоксан, полимолочная кислота (полилактид), поликапролактон, поли(этиленоксидтерефталата)/поли(бутилентерефталата) (ПЭОТ/ПБТ) гиалуроновая кислота и альгинат в меньшей степени.

Отмечено, что в экспериментальных исследованиях упоминается использование факторов роста для регенерации БП совместно со скаффолдом или как самостоятельное средство. Несмотря на показанную эффективность воздействия фактора роста фибробластов и эпидермального фактора роста, существуют осложнения при их использовании [6].

Целью нашей работы было изучить возможность применения скаффолда из нетканого материала, несущего аутологичные фибробласты для регенерации перфорации БП.

Исследование проводилось на 4 самцах морских свинок в возрасте 7-8 месяцев. Моделировали перфорацию барабанной перепонки на правом и на левом ухе.
Скаффолд изготавливали из нетканого материала толщиной около 100 мкм, полученного методом электроспиннинга из поли-L-лактида (ИВС РАН, Санкт-Петербург). Из готового пористого материала вырезали диски диаметром 5 мм, стерилизовали в 70 % этиловом спирте, трижды промывали в фосфатно-солевом буфере и помещали в культуральную среду (DMEM, 10 % фетальной бычей сыворотки). Фибробласты выделяли из биоптата кожи с холки морской свинки по стандартной методике [7]. Культивирование проводили в ростовой среде DMEM с добавлением 10 % фетальной бычей сыворотки. На 2-3 пассаже готовили клеточную суспензию и вносили на подготовленные диски. Через двое суток инкубации дисков из нетканого материала с клетками проводили аутологичную имплантацию на место перфорации БП, затем тампонировали гемостатической губкой согласно стандартной методике. В качестве контроля в другое ухо каждому экспериментальному животному после нанесения перфорации имплантировали аналогично подготовленный образец из нетканого материала без клеток.

Проведенная через 3-4 недели отоскопия под микроскопом показала отсутствие перфорации в ухе, где была проведена имплантации материала с клетками, в другом ухе барабанная перепонка восстановилась не полностью.
Результаты гистологического исследования тканей БП показывают локализацию клеток фибробластной морфологии на срезе тканей барабанной перепонки (с одной стороны) (рис. 3), а также прорастание кровеносными сосудами, что говорит о регенерации тканей после имплантации.

Нетканый материал из полилактида либо отсутствует полностью, либо обнаруживаются небольшие фрагменты, гигантские клетки инородных тел не визуализированы, что, вероятно, свидетельствует о резорбции нетканого материала за прошедшее время. На образцах контрольного материала (имплантация без клеток) коллагеновые волокна не структурированы в нормальное расположения коллагеновых волокон на срезе тканей барабанной перепонки.

Применение пористого нетканого материала из полилактида для закрытия перфорации барабанной перепонки является менее травматичным методом по сравнению с традиционными хирургическими методиками лечения перфорации БП. Время полного восстановления сопоставимо со временем самопроизвольного заживления. Использование нетканого носителя в сочетании с аутологичными фибробластами индуцирует формирование структуры БП, поскольку изначально фибробласты образуют средний слой барабанной перепонки. Полученные результаты могут быть использованы в исследовании регенеративного потенциала тканеинженерной конструкции для лечения хронической перфорации и дальнейшего подтверждения эффективности и безопасности в экспериментах с использованием большего количества животных.

Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Вклад каждого автора. В. С. Шевелева, А. А. Кокорина, А.Е. Голованов – разработка общей концепции и дизайна исследования, анализ данных, написание статьи; Л.А. Мякошина, Н.В. Белый – сбор материалов для исследования, анализ данных; В.Е. Юдин, М.М. Испагиев – анализ данных, подготовка статьи к публикации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declared no conflicts of interests.

1.Миронов В.Г., Григорьев С.Г., Евдокимов В.И., Гаврилов Е.К. Анализ боевых повреждений лор-органов у военнослужащих при проведении контртеррористической операции на северном Кавказе (1999–2002 гг.) // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2015. № 2. С. 61-67. doi:10.25016/2541-7487-2015-0-2-61-67
2.Knutsson J., Bagger-Sjö bä ck D., Von Unge M. Collagen type distribution in the healthy human tympanic membrane // Otol Neurotol. 2009. Vol. 30, No. 12 P. 25-29. doi: 10.1097/MAO.0b013e3181c0e621
3.Volandri G., Di Puccio F., Forte P, Carmignani C. Biomechanics of the tympanic membrane // J. Biomech. 2011. Vol. 44, No. 12. P. 19-36. doi: 10.1016/j.jbiomech.2010.12.023
4.Плужников М.С., Дискаленко В.В., Курмашова Л.М. Современное состояние проблемы хирургической реабилитации больных с хроническими воспалительными заболеваниями среднего уха // Вестник оториноларингологии. 2006. T. 5. С. 63-66. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-23-349-356
5.Sainsbury E., Amaral R.D., Blayney A.W., Walsh R.M., O'Brien F.J., O'Leary C. Tissue engineering and regenerative medicine strategies for the repair of tympanic membrane perforations // Biomater Biosyst. 2022. Vol. 6. doi: 10.1016/j.bbiosy.2022.100046
6.Свистушкин В.М., Тимашев П.С., Золотова А.В., Мокоян Ж.Т. Тканеинженерный подход к закрытию стойких перфораций барабанной перепонки // Медицинский Совет. 2019. Т. 8, С. 132-136. doi: 10.21518/2079-701X-2019-8-132-136
7.Freshney R.I. Culture of animal cells: A manual of basic technique and specialized applications. 6th ed. Hoboken New Jersey: John Wiley & Sons, 2010. 676 p. doi: 10.1002/9780470649367

Аннотация. Целью работы явилась оценка потенциала использования микронизированного матрикса Вартонова студня пуповины человека для культивирования клеток. Материал и методы. Матрикс пуповины изготавливали по запатентованной технологии, микронизированную форму получали фильтрованием (0,22 нм).
Результаты исследований показали, что присутствие микронизированной формы матрикса при культивировании клеток кожи мини-пига положительно влияло на скорость потребления клетками кислорода. Использование микронизированной формы матрикса для культивирования сфероидов из клеток Вартонова студня пуповины человека продемонстрировало активное вовлечение волокон матрикса в сферы и увеличение их объема. Микроноситель обеспечивает большую поверхность для прикрепления клеток и имитирует их микроокружение. Применение матрикса пуповины, создающего оптимальные условия для функционирования клеток, перспективно для разработки бесклеточных изделий для лечения ран и ожогов, инъекционных препаратов для терапии дегенеративно-дистрофических процессов хрящевой ткани, и содержащих клетки тканеинженерных конструкций.
Ключевые слова: микронизированная форма матрикса из пуповины человека, клеточная тканеинженерная конструкция, клеточное дыхание, сфероиды.

MICRONIZED SCAFFOLD FROM HUMAN UMBRICAL CORD EXTRACELLULAR MATRIX FOR 3D CELL CULTURE

Annotation. The aim of the work was to prove the possibility of using a micronized Wharton matrix from human umbilical cord research for cell cultivation. The metodology. We have manufactured umbilical cord matrices using a patented technology, micronized form – by filtration (0.22 nm).
The results. The research results showed that the presence of a micronized form of the matrix during the cultivation of mini-pig skin cells had a positive effect on the rate of oxygen consumption by the cells. Using of the matrix-micronized form for the cultivation of spheroids from Wharton's umbilical jelly cells demonstrated the active involvement of fiber matrices into the spheres and an increase in their volume. The microcarrier provides a large surface area for cell attachment and mimics their microenvironment. Umbilical cord matrix creates optimal conditions for the cell functioning, it is promising for the development of acellular products for the treatment of wounds and burns, injectable remediums for the treatment of cartilage tissue degenerative processes, and tissue-engineered structures containing cells.
Keywords: micronized form of human umbilical cord matrix, cellular tissue engineered structure, cellular respiration, spheroids.

Достижение главной цели тканевой инженерии, заключающейся в искусственном воссоздании структурно-функциональной целостности поврежденных тканей, способно решить проблему нехватки донорских органов для пересадки. Успех создания ткане/клеточно-инженерных конструкций (ТИК/КИК) invitro с последующей их имплантацией реципиенту зависит от выбора биополимерного матрикса, являющегося основой для адгезии клеток.

Применяемый для формирования ТИК/КИК биополимер должен обеспечивать необходимое микроокружение для клеток, способствуя тем самым их жизнеспособности и стимулированию регенерации тканей invivo. Необходимо, чтобы пространственная организация структуры матрикса обеспечивала беспрепятственный ток жидкостей и питательных веществ. Присутствие в структурных волокнах сигнальных молекул, таких как факторы роста, важно для процессов адгезии, пролиферации и дифференцировки клеток. Постепенная биодеградация имплантируемого матрикса до безопасных продуктов гидролиза, сменяемая появлением внеклеточного матрикса, синтезированного собственными клетками реципиента, завершает восстановление целостности тканей [1].

Разработка матриксов для ТИК/КИК с использованием внеэмбриональных органов представляется одним из наиболее перспективных направлений. Эти аллогенные ткани, лишенные возрастных изменений и влияний внешней среды, утилизируются после родов как биологические отходы. Строма внеэмбриональных органов состоит из различных видов коллагена, содержит большое количество несульфатированных и сульфатированных гликозаминогликанов, фибронектин и многочисленные факторы роста [1]. Другой областью применения матрикса пуповины могут быть клеточные технологии для увеличения популяции, выживаемости клеток.

Микронизированную форму матрикса пуповины (М) изготавливали по запатентованной технологии и фильтровали (0,22 нм) [1].
Эксперимент 1. Первичную культуру получали из кожи мини-пига. Культивировали с добавлением «М» в концентрации 10 мг/мл 21 сутки и исследовали в тесте Seahorse Mito (4 × 10³ клеток/лунку; Agilent Seahorse XF, Agilent Technologies, США). В качестве контроля использовали культуру, культивированную в стандартных условиях. Измеряли скорость потребления кислорода (OCR), а также скорость производства протонов (ECAR) в режиме реального времени в течение 90 мин. Анализатор последовательно вводит разобщители и ингибиторы дыхательной цепи и измеряет интенсивность OCR. Олигомицин (ингибитор АТФ-синтазы, блокирует протонный канал необходимый для окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ из АДФ и как следствие снижает OCR). FCCP (Карбонилцианид 4-(трифторметокси)фенилгидразон) является разобщителем окислительного фосфорилирования митохондрий, нарушает синтез АТФ, транспортирует протоны через внутреннюю мембрану митохондрий, тем самым усиливает потребление кислорода митохондриями, что приводит к повышению OCR до максимального уровня. Ротенон блокирует перенос электронов на убихинон, тем самым подавляет электрон-транспортную цепь митохондрий. Антимицин А ингибирует восстановление убихинона. Ротенон и антимицин А добавляются совместно, полностью останавливают клеточное дыхание, тем самым снижая OCR до минимального значения.
Эксперимент 2. Клетки Вартонова студня пуповины человека получены в центре коллективного пользования «Коллекция культур клеток позвоночных» Институт цитологии РАН. Для формирования сфероидов использовали 5000 клеток в питательной среде, содержащей «М» 10 мг/мл. В качестве контроля использовали стандартную питательную среду. Через 28 суток культивирования гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином, по Массону (Biovitrum, Россия), а также исследовали методом сканирующей электронной микроскопии Merlin (Carl Zeiss, Германия).

Интенсивность клеточного дыхания при культивировании в присутствии «М» возросла (рис. 1).

Во втором эксперименте наблюдали включение волокон «М» в структуру сфероидов. Диаметр контрольных сфер составил 264.7±17.3 мкм, а сфероидов, культивированных с «М» - 361.5±12.6 мкм (рисунок 2).

Микроноситель не только обладает большей удельной площадью поверхности, но также обеспечивает естественную клеточную нишу для имитации микроокружения клеток in vivo, тем самым способствуя адгезии, росту и биологическим функциям клеток. Использование микроносителя способствует защите клеток от ишемических, гипоксических состоянияний в очаге поражения после имплантации ТИК/КИК реципиенту [2 – 7]. Было показано, что мезенхимальные стволовые клетки, высеянные в микроносители «Culti Spher S», быстро пролиферировали и обладали высокой жизнеспособностью, необходимой для эффективной клеточной терапии [4, 5]. Zeng и соавторы обнаружили, что использование микрогелей на основе желатина повышает выживаемость мезенхимальных стромальных клеток in vivo и ускоряет заживление кожных ран [5]. Kim и соавторы показали, что секреция и биологическая активность внеклеточных везикул мезенхимальных стволовых клеток Вартонова студня пуповины увеличивалась при культивировании в трехмерных условиях по сравнению с культивированием на плоскости [6]. Включение волокон «М» в структуру клеточных сфер в нашем исследовании обеспечило больший их диметр по сравнению с контролем. Рыхлая микроструктура клеточных сфер с «М» способствует доступности питательных веществ для каждой клетки, а следовательно и ее выживаемости в неблагоприятных условиях. Увеличение уровня базального АТФ-связанного клеточного дыхания, максимальной дыхательной способности, а также немитохондриального дыхания клеток, показанные во втором нашем эксперименте, также демонстрирует активацию процессов жизнедеятельности клеток при культивировании с использованием микроносителя из пуповины человека.

Интенсификация клеточного дыхания и фиксация клеток и сфероидов к волокнам матрикса пуповины свидетельствуют о позитивном влиянии матрикса на процессы жизнедеятельности клеток. Клеточно-матриксные взаимодействия, как один из важнейших компонентов ТИК/КИК, потенциально могут увеличивать их терапевтический потенциал в лечении ран, ожогов, дегенеративно-дистрофических процессов суставного хряща и других патологий, сопровождающихся наличием большого количества омертвевших тканей.

11.Патент № 2816034 Способ применения бесклеточного лиофилизированного продукта из пуповины человека для заживления ран. Хоминец В.В, Калюжная-Земляная Л.И., Кондратенко А.А., Товпеко Д.В., Земляной Д.А., Волов Д.А., Чеботарев С.В. Приоритет изобретения 14 июня 2023 года.
2.Shou Y, Liu L, Liu Q, Le Z, Lee KL, Li H, Li X, Koh DZ, Wang Y, Liu TM, Yang Z, Lim CT, Cheung C, Tay A. Mechano-responsive hydrogel for direct stem cell manufacturing to therapy. Bioactive Materials. 2023 Jun;24:387-400. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2022.12.019. PMID: 36632503; PMCID: PMC9817177.
3.Rybkowska P, Radoszkiewicz K, Kawalec M, Dymkowska D, Zabłocka B, Zabłocki K, Sarnowska A. The Metabolic Changes between Monolayer (2D) and Three-Dimensional (3D) Culture Conditions in Human Mesenchymal Stem/Stromal Cells Derived from Adipose Tissue. Cells. 2023 Jan 1;12(1):178. doi: 10.3390/cells12010178. PMID: 36611971; PMCID: PMC9818744.
4.Kouroupis D, Correa D. Increased Mesenchymal Stem Cell Functionalization in Three-Dimensional Manufacturing Settings for Enhanced Therapeutic Applications. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Feb 12;9:621748. doi: 10.3389/fbioe.2021.621748. PMID: 33644016; PMCID: PMC7907607.
5.Zhou Z, Xun J, Wu C, Ji C, Ji S, Shu F, Wang Y, Chen H, Zheng Y, Xiao S. Acceleration of burn wound healing by micronized amniotic membrane seeded with umbilical cord-derived mesenchymal stem cells. Mater Today Bio. 2023 Jun 7;20:100686. doi: 10.1016/j.mtbio.2023.100686. PMID: 37334186; PMCID: PMC10276167.
6.Kim JY, Rhim WK, Cha SG, Woo J, Lee JY, Park CG, Han DK. Bolstering the secretion and bioactivities of umbilical cord MSC-derived extracellular vesicles with 3D culture and priming in chemically defined media. Nano Converg. 2022 Dec 19;9(1):57. doi: 10.1186/s40580-022-00349-z. PMID: 36534191; PMCID: PMC9761620.
7.Mawji I, Roberts EL, Dang T, Abraham B, Kallos MS. Challenges and opportunities in downstream separation processes for mesenchymal stromal cells cultured in microcarrier-based stirred suspension bioreactors. Biotechnol Bioeng. 2022 Nov;119(11):3062-3078. doi: 10.1002/bit.28210. Epub 2022 Aug 26. PMID: 35962467.

Аннотация. Устойчивость патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам является крайне актуальной проблемой современного здравоохранения, которая диктует необходимость поиска других методов борьбы с полирезистентной патогенной микрофлорой. Одним из таких методов является антимикробная фотодинамическая терапия, который основан на комбинации фотосенсибилизатора, света определенной длины волны и образующихся активных форм кислорода. В данной статье рассмотрены зарубежные и отечественные научные работы, посвященные изучению эффективности антимикробной фотодинамической терапии при лечении гнойных ран хирургической обработки абсцессов, флегмон и гнойных трофических язв за последние 10 лет. Во всех работах авторами отмечается выраженный антибактериальный эффект при использовании антимикробной фотодинамической терапии по сравнению с традиционным лечением гнойных ран по результатам посева мазков из ран до и после начала лечения. Помимо этого, во всех исследованиях описано ускорение течение раневого процесса под действием антимикробной фотодинамической терапии. Полученные данные проведенных исследований характеризуют метод антимикробной фотодинамической терапии как более эффективный по сравнению с традиционным лечением гнойных ран, существенно повышающих качество лечения пациентов с гнойной хирургической патологией.
Ключевые слова: антимикробная фотодинамическая терапия, раневой процесс, антибиотикорезистентность.

ANTIMICROBIAL PHOTODYNAMIC THERAPY IN SURGICAL PRACTICEA.

Annotation. The resistance of pathogenic microorganisms to antibacterial drugs is an extremely pressing problem of modern healthcare, which dictates the need to find other methods of combating multidrug-resistant pathogenic microflora. One such method is antimicrobial photodynamic therapy, which is based on a combination of a photosensitizer, light of a certain wavelength and the resulting reactive oxygen species. This article reviews foreign and domestic scientific works devoted to studying the effectiveness of antimicrobial photodynamic therapy in the treatment of purulent wounds, surgical treatment of abscesses, phlegmons and purulent trophic ulcers over the past 10 years. In all works, the authors note a pronounced antibacterial effect when using antimicrobial photodynamic therapy compared to traditional treatment of purulent wounds based on the results of culture of smears from wounds before and after the start of treatment. In addition, all studies described the acceleration of the wound process under the influence of antimicrobial photodynamic therapy. The data obtained from the studies characterize the method of antimicrobial photodynamic therapy as more effective compared to traditional treatment of purulent wounds, significantly improving the quality of treatment for patients with purulent surgical pathology.
Keywords: antimicrobial photodynamic therapy, wound process, antibiotic resistance

Устойчивость патогенных микроорганизмов к современным антибактериальным препаратам становится все более актуальной проблемой современного здравоохранения во всем мире. Особенно актуальна данная проблема в лечении инфицированных и гнойных ран, когда наличие в ране патогенной микрофлоры препятствует нормальному течению раневого процесса [1]. Появление новых штаммов, резистентных к имеющимся на сегодняшний день антибактериальным препаратам диктует необходимость поиска других методов борьбы с полирезистентной патогенной микрофлорой. Одним из таких методов является антимикробная фотодинамическая терапия (АФДТ). Суть данного метода заключается в накоплении на поверхности микроорганизмов фотосенсибилизатора, способного поглощать свет определённой длины волны, и образования под его воздействием активных форм кислорода, оказывающих бактериостатический и бактерицидный эффекты [2].

Выполнен поиск литературных источников, посвященных изучению эффективности АФДТ при лечении гнойной хирургической патологии. Поиск осуществлялся в базах данных Российского индекса научного цитирования (РИНЦ, e-library) и зарубежной базе PubMed.

Так как область применения АФДТ ограничено доступностью проникновения света, данный метод может применяться для лечения поверхностно расположенных ран кожи и подкожной клетчатки [3]. Так, Раджабов с соавт. показали высокую эффективность АФДТ в исследовании 125 пациентов с гнойными ранами после хирургической обработки флегмон, абсцессов, а также гнойными трофическими язвами различной этиологии [4]. Все пациенты получали антибактериальную терапию и местное лечение в виде ежедневных перевязок с использованием местных антисептиков в первой фазе раневого процесса, 1 раз в 2-3 дня – во вторую и третью фазу раневого процесса. Из них у 45 пациентов лечение было дополнено АФДТ с нанесением на рану 0,1% фотодитазина в форме геля, покрытием раны стерильной полиэтиленовой пленкой и экспозицией в течение 40-50 минут с дальнейшим смыванием остатков геля с фотосенсибилизатором раствором перекиси водорода и облучением светом длиной волны 661 нм и плотностью светового пучка 25-30 Дж/см².

У пациентов с применением АФДТ уровень обсемененности ран ниже «критического уровня» был достигнут на пятые сутки, очищение ран, появление грануляционной ткани и начало эпителизации были отмечены на 5,2, 4,8 и 5,8 сутки после начала лечения, в то время как у пациентов, лечение которых не включало АФДТ, уровень обсемененности ран снизился только на 10-15 сутки, а сроки очищения ран, появления грануляций и начало эпителизации были отмечены на 10,5, 9,7 и 11,5 сутки соответственно, что почти вдвое превышает показатели при применении метода АФДТ.

В исследовании Lin и соавт. было представлено применение АФДТ у трех пациентов с инфицированными хроническими язвами нижних конечностей различной этиологии [5]. У всех пациентов проводилось лечение более одного года без эффекта, ввиду чего было принято решение о применении метода АФДТ с использованием 2% раствора 5-аминолевулиновой кислоты. Протокол проведения подразумевал экспозицию раствора фотосенсибилизатора в течение 6 часов с закрытием язвы пластырем с фольгой для предотвращения попадания света и последующего облучения красным светом с плотностью световой дозы 20 Дж/см² в течение 16,7 минут.

Первый пациент с сахарным диабетом, артериальной гипертензией и двухсторонней полной окклюзией передней большеберцовой и тыльной артерии стопы имел трофическую язву на латеральной лодыжке правой нижней конечности размерами 5х6 см. По результатам посева из раны было высеяно большое количество Enterococcus faecalis. После первого сеанса АФДТ посев из раны уже показал отсутствие роста патогенной микрофлоры. Через 8 месяцев было отмечено заживление 50% язвы, а через 21 месяц – ее полное заживление. В течение 32 месяцев наблюдения не было отмечено рецидива образования язв.

Второй пациент имел трофическую язву правой нижней конечности размерами 6х2 см после комбинированного лечения (хирургическое иссечение язвы и лучевая терапия) плоскоклеточного рака кожи, обсемененную большим количеством Morganella morganii. Отсутствие роста патогенной флоры и появление грануляционной ткани было отмечено после первого сеанса АФДТ. Через 1 и 3 месяца были проведены повторные сеансы, и через 12 месяцев было отмечено полное заживление язвы, при этом в течение 30 месяцев наблюдения не было отмечено рецидивов язвы.

Третий пациент с хронической венозной недостаточностью имел 2 язвы левой нижней конечности: выше и ниже коленного сустава. Верхняя язва была подвергнута только облучением красным светом и послужила контролем, в то время как нижняя язва была обработана 5-аминолевулиновой кислоты с последующим облучением по методике, описанной выше. Авторы отметили, что язва, подвергнутая АФДТ, полностью зажила в течение одного месяца, в то время как контрольная язва оставалась без динамики к 46-му дню наблюдения, после чего была подвергнута АФДТ и полностью зажила через 6 недель. В обеих язвах был отмечен рост S. aureus и P. аeruginosa в начале исследования, причем в обоих случаях после первого сеанса АФДТ не было выявлено роста патогенной микрофлоры.

Авторами был сделан вывод, что АФДТ с использованием 5-аминолевулиновой кислоты не только оказывает выраженный антибактериальный эффект, но и улучшает течение раневого процесса.

Эффективность АФДТ в лечении инфицированных трофических язв было также показано в исследовании Lei и соавт., в которое были включены 26 пациентов с трофическими язвами нижних конечностей, не поддающихся лечению в течение 3 месяцев и инфицированными P. Аeruginosa [6]. 13 пациентам было проведена АФДТ с использованием 20% водного раствора 5-аминолевулиновой кислоты с экспозицией 1,5 часа и облучением светом длиной волны 630 нм и плотностью светового пучка 80 Дж/см². Остальные пациенты были подвергнуты облучению светом без использования фотосенсибилизатора.

В группе пациентов без применения АФДТ уровень обсемененности ран различался незначительно (5,5 х 10⁷ КОЕ/см² до и 3,4 х 10⁷ КОЕ/см² после лечения), в то время как у пациентов, подвергнутых АФДТ через 24 часа после начала лечения, уровень обсемененности ран значительно снизился с 8,9 х 10⁷ КОЕ/см² до 6,3 х 10⁷ КОЕ/см² после лечения. Также было отмечено, что площадь раны у пациентов, подвергнутых только облучению светом, уменьшилась с 11,85 до 7,8 см², а в группе пациентов, получивших АФДТ, уменьшение площади раны было зафиксировано с 12,72 см² до 3,4 см².

В работе Бадалова и соавт. был проведен анализ эффективности АФДТ в лечении инфекционных осложнений боевой травмы [7]. В исследование было включено 40 пациентов, которым была проведена АФДТ водным раствором хлорина е6 и облучением красным светом длиной волны 660 нм в течение 7 минут. У 21% больных был выявлен полимикробный пейзаж, в начале лечения уровень обсемененности составлял 2,9 х 10⁶ КОЕ, средняя площадь ран составляла 21,5 см².

После начала лечения уровень обсеменённости ран снизился до 1,5 х 10⁴ КОЕ на 5-9 сутки, а площадь раневых дефектов уменьшился в два раза в среднем на 13 сутки. Было выявлено, что на 5 сутки после начала лечения происходило значительное уменьшение экссудации и количества гнойного отделяемого, на 9-14 сутки – практически полное очищение ран от отложений фибрина, к 16 суткам – выраженная краевая эпителизация раневых дефектов. Коллективом авторов был сделан вывод, что применение АФДТ в лечении боевой хирургической травмы укоряет переход между 2 и 3 фазами раневого процесса и позволяет улучшить результаты лечения и последующей реабилитации и восстановительного лечения раненых.

Одним из факторов, замедляющих интеграцию метода в широкую клиническую практику, является большое количество различающихся между собой протоколов применения тех или иных фотосенсибилизаторов при различных состояниях. В отсутствие единой базы всех вариантов проведения АФДТ, включая описание используемого фотосенсибилизатора, его концентрации, количества, длины волны, мощности и плотности светового воздействия, практикующему врачу почти невозможно выбрать нужную комбинацию необходимых параметров для достижения наилучшего результата.

Возможным способом систематизации данных наиболее эффективных протоколов может быть использование специальных программ для ведения медицинской статистики, которые способствовали бы более слаженному взаимодействию научно-исследовательской и клинически-прикладной деятельности. В свою очередь, собранные подобным программным способом данные по лечению инфекционных осложнений различных состояний позволят провести автоматизированную эпидемиологическую оценку заболеваемости исследуемыми группами нозологий и распространенности определенных видов инфекций и даст возможность прогнозировать и контролировать распространение полирезистентной флоры [8].

Подобные мероприятия могут быть решением вопроса преодоления низкой эффективности современной антибактериальной терапии и в лучшую сторону повлиять на уровень заболеваемости и качества лечения инфекционных заболеваний хирургического профиля, вызванных резистентной флорой [9]. Также использование данного метода может способствовать улучшению взаимодействия врачей разных специальностей, что не только положительно скажется на самом пациенте, но и может служить основой мультидисциплинарного подхода, который, в свою очередь, также будет способствовать улучшению результатов лечения гнойных осложнений различных терапевтических заболеваний [10].

Согласно данным научной литературы, АФДТ оказывает выраженный антибактериальный эффект против возбудителей гнойной раневой инфекции, причем в некоторых исследованиях описано достижение полной эрадикации патогенной микрофлоры уже после проведения первого сеанса АФДТ. Также исследователями отмечается ускорение перехода фаз раневого процесса: более быстрое очищение раны, образование грануляционной ткани, эпителизация и уменьшение площади раны. Применение метода АФДТ и систематизация имеющихся на данный момент и разрабатываемых протоколов проведения с помощью информационных технологий может существенно повысить качество лечения пациентов с гнойной хирургической патологией.

Аннотация. Способность к адаптации в экстремальных условиях является генетически обусловленной. Служба в арктическом регионе РФ вызывает у военнослужащих комплекс психо-физиологических реакций, получивших название «северный или арктический стресс», степень выраженность которого индивидуальна. С целью улучшения отбора для службы в Арктике и дальнейшей медицинской поддержки разработан генетический паспорт военнослужащего, в который предварительно вошли 15 генов. Одновременно было проведено психологическое тестирование с определением напряженности психологических защит и уровня креативности. Достоверные корреляции генетических данных с несколькими психологическими особенностями адаптации показали два из изученных генов ACE и BDNF, причем второй из них может быть использован для предварительного отбора, так как его дезаптивный генотип имеет частоту менее 5%.

Проблема адаптации человека к экстремальным факторам является одной из центральных проблем биологии и медицины и связана с именами выдающихся ученых И.П. Павлова, И.М. Сеченова, Н.Е. Введенского, А.А. Ухтомского, Ф.З. Меерсона. В результате многочисленных исследований было установлено, что процесс адаптации к любому виду приспособления проходит следующие стадии: превентивная, срочная, долговременная и устойчивая. При длительном или интенсивном воздействии неблагоприятных факторов может наступать «срыв» адаптации, проявляющийся дефицитом функциональных резервов нейроэндокринной системы и нарушениями антигенно-структурного гомеостаза [1] Основатель научной школы полярной медицины профессор В.И. Хаснулин, посвятивший более 500 научных трудов изучению особенностей здоровья коренных и пришлых жителей Севера, научно обосновал, что перемещение жителей средних широт в дискомфортные климатогеографические условия Севера вызывает у человека так называемый «северный стресс» (синдром полярного напряжения), важным проявлением которого является «синдром психоэмоционального напряжения». [2, 3, 4, 5].
Возможность организма реагировать на «северный стресс» является генетически обусловленной. Эти данные приводятся в многочисленных работах, посвященных генетическим особенностям автохтонных народов Севера.
Таким образом, необходимость генетического паспорта военнослужащего особенно актуальна для тех, кто служит в высоких широтах.

Нами были выбраны гены, для которых в литературе имеется большое количество данных об их системной вовлеченности в метаболические процессы, а также в развитие различных психотических состояний, что важно для процессов адаптации

ТACE Полиморфизм гена ACE (rs1799752) представляет собой наличие (insertion, I) или отсутствие (deletion, D) Alu-повтора, длина которого составляет 287 пар нуклеотидных оснований. Находится в 16 интроне гена ACE. Полиморфизм является маркером генетической предрасположенности к инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца, прогнозирования хронической почечной недостаточности, диабетической нефропатии. Также связан с риском психотических состояний и сконностью к депрессии.
ACTN3 холодоустойчивость. Наиболее значимым полиморфизмом данного гена является замена нуклеотида C на T в 577 положении – R577X (rs1815739), что приводит к появлению терминаторного кодона и обрыву цепи
BDNF Однонуклеотидный полиморфизм в гене BDNF (Val66Met) регулирует зависимую от активности секрецию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который влияет на нейропротекцию и синаптическую пластичность.
HTR2A Однонуклеотидная замена Т (тимин) на С (цитозин) располагается в первом экзоне гена HTR2A в положении 102 (rs6313). Данный полиморфизм связан с уровнем экспрессии гена и является маркером психических расстройств. Около 30 исследований показали, что С-аллель является фактором риска развития шизофрении, а также что его частота повышается у людей с алкогольной зависимостью, предрасположенностью к курению, риском возникновения ревматоидного артрита, носители С-аллеля менее агрессивны и более подвержены депрессиям, в то время как у гомозигот TT агрессивность значительно выше Однонуклеотидная замена Т (тимин) на С (цитозин) располагается в первом экзоне гена HTR2A в положении 102 (rs6313). Данный полиморфизм связан с уровнем экспрессии гена и является маркером психических расстройств. Около 30 исследований показали, что С-аллель является фактором риска развития шизофрении, а также что его частота повышается у людей с алкогольной зависимостью, предрасположенностью к курению, риском возникновения ревматоидного артрита, носители С-аллеля менее агрессивны и более подвержены депрессиям, в то время как у гомозигот TT агрессивность значительно выше
LIPC Ген печеночной липазы, LIPC, находится на хромосоме 15q21. Пациенты с полным дефицитом фермента, имеют повышенный уровень общего холестерина и триглицеридов. Мета-анализ, включающий 24 000 человек, для оценки вклада полиморфизма rs1800588 (также известный как C-514T), показал, что носительство минорного аллеля, приводило к повышению ЛПВП на 1,5 мг/дл при генотипе СТ и 3,5 мг/дл при генотипе ТТ (норма — выше 50мг/дл). Таким образом, “Т” аллель являлся протективным в отношении риска развития атеросклероза
FADS1 Белок, кодируемый геном FADS1, является членом семейства генов десатуразы жирных кислот (FADS). Слабый генотип ассоциирован с коронарной недостаточностью и диабетом
MCAD Дефицит среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD) является наиболее распространенным дефектом бета-окисления митохондрий у людей.
SCAD  Вариант 625G>A короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) обусловливает восприимчивость к развитию «клинического дефицита SCAD» и, по-видимому, распространен среди населения в целом.
HIF1A, также HIF-1α — фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа, белок, является субъединицей гетеродимерного фактора транскрипции, фактора, индуцируемого гипоксией 1 (rs11549465), риск ишемического инсульта
eNOS Полиморфизмы гена eNOS являются факторами риска, которые способствуют эндотелиальной дисфункции и атеросклерозу при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Полиморфизмы в экзоне 7 (894 G→ T) и в промоторной области (T-786→C) гена eNOS связаны с функциональными изменениями эндотелия и толщины интимы-медиа сонных артерий, низкой модуляцией предрасположенности к аневризме брюшной аорты и могут быть фактором риска ангиографической ИБС и недавний инфаркт миокарда.
DRD2, Полиморфизм DRD2-141C Ins/Del – отсутствие (делеция) нуклеотида С, расположен в промотере гена – участке, регулирующем транскрипцию, и является функциональным: аллель Del снижает активность промотера, что приводит к снижению уровня экспрессии гена и содержания белка рецептора DRD2
DRD3 полиморфизм rs6280 гена DRD3. Ген DRD3 кодирует дофаминовый рецептор 3-го типа, локализуется в 3-й хромосоме (бэнд q13.3). Аллель C кодирует аминокислоту глицин, аллель T — серин . Данный рецептор рассматривается в качестве гена-кандидата в связи с его ролью в дофаминергической нейротрансмиссии. Функциональная роль полиморфизма связана с изменением афинности рецептора к дофамину и внутриклеточного проведения сигнала. Также у пациентов было обнаружено увеличение плотности DRD3 в области полосатого тела, накопление «усеченных форм» рецепторного белка, образующегося во время альтернативного сплайсинга.
Полиморфизм rs4680 гена COMT был выбран в качестве второго маркера. Ген COMT кодирует катехол-о-метилтрансферазу, локализуется в 22-й хромосоме (бэнд q11.21). Аллель G кодирует валин, аллель A — метионин Данный фермент играет ключевую роль в метаболизме катехоламинов, к которым относятся дофамин, норадреналин. С полиморфизмом rs4680 связана активность фермента, которая определяет уровень концентрации дофамина при передаче сигнала. Кроме того, для европеодиной расы показан повышенный риск развития шизофрении в рамках аддитивной и рецессивной моделей.
VKORC1 rs 9923231 и VDR , связанные с процессами свертываемости крови.
Полиморфные варианты генов выявлялись наборами реагентов для определения полиморфизмов методом ПЦР в режиме реального времени (Синтол, РФ). Анализ результатов генотипирования распределялся на три типа: аллель 1, гетерозигота, аллель 2. Генотипирование образцов геномной ДНК исследуемых образцов проводилось в режиме реального времени на амплификаторе (RT-PCR) ДТ-Прайм (ДНК-Технология, РФ).
Распределение всех исследованных генотипов, как в основной, так и в контрольной группах не различались по критерию Пирсона и соответствовали распределению Харди-Вайнберга. Данные представлены в таблице 1.

Достоверные корреляции генетических данных с несколькими психологическими особенностями адаптации показали два из изученных генов ACE и BDNF. Частично они были описаны нами в предыдущих работах [6; 7; 8].

По полученным результатам нашего исследования можно судить о наличии существенной связи между адаптационной способностью и выбранными полиморфизмами. Эта связь в большей степени проявляется для полиморфизмов ACE Ins/Del (rs4646994) и BDNF Val66Met (rs6265), для них статистически достоверное изменение показателей проявляется по большему числу тестов. Оба эти полиморфизма показали влияние на уровень выраженности признаков измененного состояния сознания, а также на уровень креативности, которая коррелирует с адаптационной способностью. Исходя из полученных данных эти полиморфизмы являются перспективными при создания системы генетического тестирования кандидатов на ведение работ в арктическом регионе, служащей для предсказания их потенциальной адаптационной способности к экстремальным условиям.
Для генов общего обмена продолжается процесс их сопоставления с заболеваниями ССС и ЖКТ, манифестирующими при дезадаптации.

Аннотация. Статья посвящена выдающемуся учёному профессору Михаилу Алексеевичу Лущицкому, начальнику кафедры военно-морской и госпитальной хирургии (ВМГХ)Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (1973-1986гг.), генерал-майору медицинской службы.
Михаил Алексеевич создал свою школу блистательных военно-морских хирургов. Он является автором 146 научных работ, дважды избирался председателем Хирургического общества Пирогова. Под его руководством подготовлено и защищено 7 докторских и 18 кандидатских диссертаций. В 1986г. он ушел в отставку. Умер Михаил Алексеевич 10 марта 1999г., похоронен на Богословском кладбище Санкт-Петербурга.
Ключевые слова: морская медицина, кафедра военно-морской и госпитальной хирургии, Лущицкий Михаил Алексеевич, комбинированные поражения, школа военно-морских хирургов.

В 1961г. он стал преподавателем, затем старшим преподавателем, а в 1968г.- заместителем начальника кафедры военно-морской и госпитальной хирургии. В 1969г. М. А. Лущицкий был назначен на должность главного хирурга Военно-Морского Флота (Рис. 4).В 1973г. Михаила Алексеевича назначили начальником кафедры ВМГХ, где в полном объеме проявился его талант великолепного хирурга и организатора. С его приходом на кафедру особый акцент был сделан в научно-педагогической работе на изучение и преподавание боевой хирургической травмы в специфических условиях действия сил ВМФ. Особое внимание уделялось изучению комбинированных поражений. Этой теме были посвящены выполненные под руководством Михаила Алексеевича кандидатские диссертации А. В. Коробко, А. П. Уточкина, Ю. Г.Доронина, И. М. Воропанова и др. В этих работах впервые были выявлены основные звенья патогенеза комбинированных поражений хирургического профиля и даны рекомендации по совершенствованию организации хирургической помощи таким пострадавшим. Например, общее глубокое охлаждение организма в воде оказывает отрицательное воздействие на все фазы раневого процесса.
В первой фазе наблюдается замедление миграции нейтрофильных гранулоцитов из кровеносных сосудов в рану, снижение в них активности щелочной фосфатазы, играющей важную роль в фагоцитозе. Во второй и третьей фазах наблюдается более позднее увеличение количества фибробластов в ране, что свидетельствует о замедленном созревании грануляционной ткани. В переохлажденном в  воде организме тормозится и эпителизация ран.

Под руководством М. А. Лущицкого был разработан и апробирован в реальных условиях способ лечения переохлажденных в воде раненых, заключающийся в суховоздушном согревании, сочетающимся, после выведения  пострадавших из состояния общего глубокого охлаждения, с оксигенобаротерапией и цитохром С-терапией.
В ряде научных работ было показано, что воздействие на организм таких факторов как общее глубокое охлаждение, СВЧ-поле отрицательно влияют на иммунобиологическую резистентность и тормозят заживление ран. В своих выступлениях на научно-практических конференциях выдающийся военно-морской хирург профессор М.А. Лущицкий завещал нам всегда уделять особое внимание теме комбинированных поражений на ВМФ и помнить, что этот вид боевой травмы в современной войне будет преобладать в структуре санитарных потерь как на суше, так и на море (Рис. 5).

С учетом предшествующей должности начальника кафедры профессора М. А. Лущицкого – главного хирурга ВМФ, на кафедре стали разрабатываться темы научных исследований, представляющие особую актуальность для медицинской службы флота. В 1977 году под руководством М. А. Лущицкого его первым адъюнктом – Ильдаром Пулатовичем Миннуллиным, закончившим академию с золотой медалью и по решению Ученого совета академии получившим право сразу же после выпуска поступить в адъюнктуру, была защищена кандидатская диссертация «Гнойные заболевания пальцев и кисти на ВМФ». В последующем на основе результатов научных исследований были написаны методические рекомендации и разделы учебников. Эта тематика в дальнейшем разрабатывалась адъюнктом кафедры А. В. Антоненко. Проблеме оказания хирургической помощи на флоте были посвящены диссертации адъюнкта кафедры В. А. Катонина «Аппендицит на подводной лодке», преподавателя кафедры А. Н. Полякова «Осложнения острого аппендицита», доцента А. И. Мариева «Закрытые и открытые повреждения печени». В своей докторской диссертации, посвященной этой теме, доцент А. И. Мариев впервые в стране сформулировал и предложил техническое выполнение лапароцентеза с методикой «шарящего катетера». На уровне научных изысканий в сотрудничестве с кафедрой ОТМС флота изучались вопрос совершенствования оказания квалифицированной и специализированной хирургической помощи на ВМФ (кандидатские диссертации Л. Б. Беляева, А. Е. Чикина). Впервые с хирургических позиций оценены возможности длительного пребывания водолазов при сверхглубоких погружениях на длительный период времени (В. А. Тарасов, С. И. Смирнов), [4, с. 89].
Во главу угла учебного процесса М. А. Лущицкий ставил боевую хирургическую травму, характерную для специфических условий действия сил ВМФ [5, с. 15].

Война в Афганистане, необходимость обобщать опыт лечения современных огнестрельных и взрывных ранений также определили тематику научных исследований кафедры. А. М. Беляев и К. К. Лежнев изучали патоморфологию и кислородный баланс тканей в зоне огнестрельной раны (кандидатские диссертации). Д. М. Суровикин представил рекомендации по использованию новых технологий в лечении огнестрельных ран мягких тканей. И. П. Миннуллин определил показания и противопоказания для ГБО в комплексном лечении огнестрельных ранений. Оба защитили докторские диссертации. В своей кандидатской диссертации С. А. Тетдоев разработал рекомендации по применению специальных устройств для коррекции центральной гемодинамики при внутренних кровотечениях на догоспитальных этапах эвакуации.
      Продолжалась разработка клинических тем. Часть работ была выполнена в тесном содружестве с Институтом физиологии АН СССР имени академика И. П. Павлова. Преподаватель кафедры, доцент, полковник медицинской службы В. А. Попов защитил докторскую диссертацию на тему: «Ферментные расстройства при перитоните и их коррекция в комплексном лечении». Этой же теме посвящена его монография. Закончил свои исследования и обобщил их в докторской диссертации «Хроническая дуоденальная непроходимость» доцент А. Д. Слобожанкин.
Большим вкладом в хирургию повреждений явились докторские диссертации преподавателей кафедры М. В. Гринева, Н. Н. Гурина, посвященные патогенезу и лечению огнестрельного остеомиелита и ложных суставов мышечной пластикой и применением аппаратов внеочагового остеосинтеза.
Существенный вклад в развитие идей Е. В. Смирнова о сущности желчнокаменной болезни внес в своих исследованиях преподаватель кафедры подполковник медицинской службы В. А. Тарасов. Полковник медицинской службы Д. М. Суровикин в 1988 г. защитил докторскую диссертацию на актуальную тему о новых рациональных методах лечения гнойных ран. Многолетние исследования кафедры по проблеме миастении обобщил и защитил кандидатскую диссертацию подполковник медицинской службы Г. А. Макиенко; подполковник медицинской службы А. С. Богданов закончил исследования и защитил кандидатскую диссертацию о лечении осложненных форм варикозной болезни. Успешно развивалось направление хирургического лечения щитовидной железы (Л.Ф.Винник, В.С. Зенкин).

Кафедра продолжала разрабатывать ряд прикладных научных тем, имеющих большое значение для нужд флота. Полковник медицинской службы В.Ф. Озеров защитил докторскую диссертацию о возможностях применения на кораблях и подводных лодках вычислительной техники для диагностики острых хирургических заболеваний органов брюшной полости в дальних походах (программа «Медикон»). В 1987 г. вышло в свет руководство М. А. Лущицкого и В. Ф. Озерова «Диагностика и лечение острых хирургических заболеваний  органов брюшной полости на кораблях в море с применением ЭВМ».
Очень поучительны и интересны были утренние врачебные конференции и обходы больных, которые проводил Михаил Алексеевич. Они были не только для слушателей источником ценных профессиональных знаний, но и имели большое воспитательное значение, прививая любовь к Флоту, к профес­сии военно-морского врача, укрепляли высокое чувство долга и преданности Родине. Были случаи, когда Михаил Алексеевич встречался со слушателями и после учебных занятий, пе­редавал им свой богатый опыт службы на Флоте [6, с. 95].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declared no conflicts of interests.

Аннотация. Давно стало известно, что антипеллагрический витамин РР образуется в организме человека из аминокислоты триптофана. В настоящее время показано, что наибольшая часть триптофана в организме млекопитающих и человека превращается в витамин В₃ (РР, ниацин) и содержащие его окислительно-восстановительные коферменты НАД и НАДФ. В длинном пути превращения триптофана в ниацин наиболее слабым звеном является фермент кинурениназа, гидролизующий 3-оксикинуренин на 3-оксиантраниловую кислоту, которая в дальнейшем превращается в ниацин и содержащие его коферменты, и аминокислоту аланин. Коферментом кинурениназаы является производное витамина В₆ пиридоксальфосфат (ПФ). Кинурениназа весьма чувствительна к недостатку в организме витамина В₆: при недостаточности этого витамина в моче значительно повышается содержание ксантуреновой кислоты несмотря на то, что последняя образуется из 3-оксикинуренина под действием фермента кинуренинаминотрансферазы, коферментом которого также является ПФ. В 1951 году советский биохимик Е.В.Горяченкова в экспериментальной работе показала, что большинство аминокислот, в том числе треонин, вызывали торможение кинурениназной реакции. Причем вопрос о пеллагрогенном действии треонина никогда больше не исследовался ни у млекопитающих, ни и у человека. С другой стороны, известно, что именно треонин является аминокислотой, превращение которой у человека отличается от ее метаболизма у животных В представленном обзоре литературы анализируется пеллагрогенное действие избытка треонина у человека на биохимическом уровне.
Ключевые слова: Аланин, кинурениназа, ниацин, 3-оксиантраниловая кислота, пеллагра, треонин, триптофан

DOES THREONINE POSSESS ANY PELLAGROGENIC ACTION?

Annotation. The antipellagra vitamin RR (the nicotinic acid) was known long ago to be formed in the human-being’s organism from the amino acid of tryptophan. In the present time it is known that the greatest part of tryptophan in the mammals and the human-being’s organism is transformed into vitamin B₃ (RR, niacin) and redox coenzymes NAD and NADP which the latter contains. In the long way of tryptophan transformation into niacin the enzyme kynureninase is the most vulnerable; it hydrolyzes the 3-oxykynurenine into the 3-oxyanthranilic acid which then is transformed into niacin and coenzymes, containing the latter, and the amino acid alanin. The coenzyme of kynureninase is the derivative of vitamin B₆ - pyridoxal phosphate (PP). The kynureninase is very sensitive to deficiency of vitamin В₆ in the organism: when there is not enough the vitamin in it then in the urine the amount of the xanthurenic acid increasesconsiderably despite the fact that the latter is transformed from the 3-oxykynurenine under the influence of the enzyme of kynurenineaminotransferase whose coenzyme is also PP.
In 1951 the Soviet biochemist E. V. Gorychenkova demonstrated in her experiments that the majority of amino acids including threonine caused retardation of the kynureninase reaction. Since then the problem of pellagrogenic action of threonine has never been investigated any more either in mammals or in human beings. On the other hand it is known that it is precisely threonine which presents the amino acid whose transformation in the human being differs from its metabolism in animals. In the list of literature given after the paper the pellagrogenic action of threonine redundancy in man is being investigated on the biochemical level.

Keywords: Alanine, kynureninase, niacin; 3-oxyanthranilic acid, pellagra, threonine, tryptophan

В настоящее время установлено, что главными конечными продуктами превращения аминокислоты триптофана в организме человека являются витамин В₃(РР, ниацин) и содержащие его окислительно-восстановительные коферменты никотинамидаденилдинуклеотид (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ). Триптофан является незаменимой аминокислотой, которая содержится в составе белка. Его присутствие в пище обязательно, поскольку недостаток триптофана приводит к тяжелым нарушениям метаболизма. При достаточном обеспечении рациона питания белковым компонентом, как правило, пеллагра (недостаточность ниацина) не возникает.      Цепьпревращения триптофана в ниацин весьма длинная. В этих метаболических превращениях следует выделить фермент кинурениназу, гидролизующую 3-оксикинуренин на 3-оксиантраниловую кислоту, которая в дальнейшем превращается в ниацин и содержащие его коферменты, и аланин, относящийся к заменимым аминокислотам. Коферментом кинурениназаы является производное витамина В₆ пиридоксальфосфат (ПФ). Кинурениназа весьма чувствительна к недостаточности  витамина В₆: при авитаминозе В₆ в моче значительно повышается содержание ксантуреновой кислоты несмотря на то, что последняя образуется из 3-оксикинуренина под действиемферментакинуренинаминотрансферазы, коферментом которого также является ПФ. Таким образом, кинурениназа является слабым звеном в цепи превращения триптофана в ниацин.
      Общеизвестно, что наиболее частой причиной пеллагры является однообразное питание кукурузой, ибо в последней отсутствует не только ниацин, но и способный в него превращаться триптофан. Например, молоко бедно ниацином, но богато триптофаном и потому может излечивать пеллагру. Если даже рацион не обеспечивает потребность организма в триптофане и ниацине, триптофан может освобождаться из белков тела и превращаться в ниацин. Однако при одностороннем питании кукурузой этого не происходит. Поэтому до доклада Е.В.Горяченковой [1] (см. ниже) получила подтверждение «токсическая теория», объясняющая возникновение пеллагры поступлением в организм содержащихся в кукурузе токсических веществ ( по Вуллей, цитируемом Горяченковой, структурных аналогов и антагонистов ниацина).
            В 1951 году советский биохимик Е.В.Горяченкова выступила с докладом на сессии АН СССР «Торможение действия кинурениназы аминокислотами и значение его для патогенеза пеллагры». В докладе было сказано, что наличие в составе кинурениназы ПФ, группа которого легко конденсируется с различными аминокислотами в шиффовы основания, приводит к блокированию действия кинурениназы, что объясняет задержку образования ниацина, вызываемую неполноценными белками, в частности, зеином кукурузы. В докладе также сообщалось об опыте, в котором исследовалось влияние аминокислот на расщепление кинуренина (он так же расщепляется кинурениназой, как и образующийся из него в организме 3-оксикинуренин) при инкубировании с ферментной вытяжкой из печени крыс. Только глицин, аспарагин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота не влияли на величины расщепления кинуренина. Все остальные аминокислоты вызывали торможение кинурениназной реакции. причем некоторые из них, например, треонин, обладали выраженным тормозящим эффектом. Это принципиальный момент, поскольку катаболизм треонина у человека отличается от такового у млекопитающих. Поэтому возникает закономерный вопрос: можно ли по пеллагрогенному действию треонина у крыс судить о пеллагрогенном действии треонина у человека? Причем вопрос о пеллагрогенном действии треонина никогда больше не  изучался ни у млекопитающих, ни и у человека: подавляющее большинство исследований после доклада Горяченковой вплоть до наших дней было проведено по пеллагрогенному действию избытка другой незаменимой аминокислоты - лейцина, который в большом количестве содержался в пищевом рационе больных пеллагрой. В то же время Горяченкова не выделяет пеллагрогенное действие лейцина: из незаменимых аминокислот она выделила не лейцин, а метионин, фенилаланин, треонин и валин, а также гистидин, заменимый для человека, но незаменимый для крыс [2]. При этом в дальнейшем выводы некоторых исследователей противоречили докладу Горяченковой: лейцин не обладает пеллагрогенным действием; лейцин обладает пеллагрогенным действием, но оно объясняется вовсе не торможением действия кинурениназы; добавление в пищу валина-гомолога лейцина снижает пеллагрогенное действие последнего. Но в последнее время в работе [3] показано, что добавление  к пеллагрогенной (бедной белком и не содержащей ниацина) диете крыс изолейцина и валина не только не устраняет ингибирование лейцином превращения триптофана в ниацин, но и усиливает ингибирующее действие, т.к. изолейцин и валин сами обладают этим действием, что подтверждает тезисы Горяченковой.
         Все точки над «i» в отношении пеллагрогенного действия лейцина у человека ставит работа Badawy и др. [4]. В ней показано следующее: главным механизмом пеллагрогенного действия лейцина у человека является ингибирование кинурениназы вследствие дефицита ПФ. Этот дефицит возникает в результате расхода ПФ на переаминирование лейцина, которое является начальной стадией катаболизма этой аминокислоты. Это подтверждает главный посыл Горяченковой: избыток различных аминокислот в питании оказывает тормозящее действие на кинурениназу и тем самым приводит   к  пеллагре .
Выше было замечено, что вопрос о пеллагрогенном действии треонина никогда больше не изучался ни у млекопитающих, ни у человека: И это при том, что  Горяченкова сообщила о значительном торможении треонином кинурениназной реакции у крыс. Использование в опытах кинуренина вместо 3-оксикинуренина не могло повлиять на результаты по крайней мере в отношении треонина, т.к. треонин не способен тормозить окисление кинуренина в 3-оксикинуренин по двум причинам: а) является ациклической аминокислотой, что исключает конкуренцию с ароматическим кинуренином б) не требует для своего катаболизма флавиновых коферментов, необходимых для окисления кинуренина в 3-оксикинуренин.
Но сперва необходимо рассмотреть особенности превращения треонина у млекопитающих и человека.

В статье впервые исследуется вопрос о наличии у аминокислоты треонина пеллагрогенного действия

Показать на биохимическом уровне пеллагрогенное действие избытка треонина у человека

ПФ играет ключевую роль в превращении аминокислот в качестве кофермента. В частности, он является коферментом всех трансаминаз и кинурениназы. В 50-е годы ХХ века считалось, что катаболизм треонина а) происходит только в цитозоле б) требует обязательного присутствия ПФ. Так, Дэгли и Никольсон приводят следующую схему превращения треонина в цитозоле печени крысы [5](рис.1):

Результаты этого исследования ясно показывают, что треониндегидратаза и лактатдегидрогеназа цитозоля ответственны за кажущуюся ферментную активность «треонинальдолазы».

Таким образом, «треонинальдолаза» - не подлинный фермент печени млекопитающих.

Дальнейшие исследования подтвердили существование фермента, метаболизирующего аллотреонин (изомер треонина, не входящий в состав белков), возможно, его альдолазы или серингидроксиметилтрансферазы, которые не действуют на треонин [8]. Pagani [9] также подтверждает действие альдолазы именно на аллотреонин, а не на треонин. А в работе Darling и соавторов [10] среди путей катаболизма треонина у взрослых людей треонинальдолаза и вовсе не упоминается. В то же время нет никаких доказательств, что аллотреонин поддерживает рост млекопитающих или встречается как природное вещество, а также, что в печени млекопитающих имеется треонинэпимераза.

Следует также упомянуть серингидроксиметилтрансферазу- пиридоксальзависимый фермент, катализирующий взаимопревращение заменимых аминокислот серина и глицина, широко распространенный в организме млекопитающих. Schrichen и Gross [11] сообщили, что в печени крыс этот фермент идентичен треонинальдодазе. Это послужило установившемуся мнению, что треонин распадается под действием серингидроксиметилтрансферазы. Однако препараты этого фермента, полученные в лабораториях из печени крыс, не проявляли активности треонинальдолазы.. Из этого Ogawa и др. заключили, что у млекопитающих треонинальдолаза отсутствует [12].

Еще в 1974 году академик А.А.Покровский, подчеркивая особую важность для глюконеогенеза у млекопитающих на фоне безуглеводных, богатых белком диет аминокислот серина и треонина (наряду с аланином, аспарагиновой кислотой и орнитином),показал, что за первую стадию их включения в глюконеогенез ответственен фермент сериндегидратаза, который катализирует и реакцию дегидратации треонина, а потому данный фермент может с полным правом быть назван серин-треонин-дегидратазой[13].Значительно позже была установлена идентичность апоферментов(белков)треониндегидратазы и сериндегидратазы[14], а, следовательно, тождественность этих двух ферментов[15 ,16].

Митохондриальный катаболизм треонина заключается в его окислении до α–аминоацетоуксусной кислоты, которая самопроизвольно декарбоксируется, превращаясь в аминоацетон [6] или расщепляется в реакции, катализируемой аминоацетонсинтетазой до глицина и ацетил-КоА [7] (рис.3). Это окисление катализируется НАД-зависимой треониндегидрогеназой и не требует ПФ:

Zhao и др. [17] указывают, что не удалось обнаружить у человека сколько-нибудь заметного превращения треонина плазмы крови в глицин. Тогда считалось, что у животных ферменты треонинальдолаза и треониндегидрогеназа катализируют распад треонина до глицина, поэтому авторами впервые стало предполагаться отсутствие этих ферментов у человека. Вскоре было установлено, что треонинальдолаза в отличие от треониндегидрогеназы отсутствует и у животных [8, 9].

          Edgar [18] приводит сравнение генов треониндегидрогеназы человека и животных и делает вывод, что человек в процессе эволюции утратил способность к синтезу треониндегидрогеназы. В [19, 20]. также подтверждают, что у человека из-за генной мутации отсутствует функциональная треониндегидрогеназа. Это позволяет бороться с такими паразитами человека, как трипаносомы, вызывающие сонную болезнь, используя треониндегидрогеназу последних как мишень терапевтического вмешательства. Иными словами, в трипаносомах треониндегидрогеназа является важным для метаболизма ферментом: его ингибирование широким рядом сульфгидрольных реагентов приводит к потере жизнеспособности трипаносом без ущерба для человека.

Все это говорит о том, что единственный путь распада углеродного скелета треонина у человека –распад треонина в цитозоле под действием треониндегидратазы, требующий наличия ПФ. Если учесть, что некоторое количество треонина как у млекопитающих, так и у человека катаболизируется подобно всему лейцину путем переаминирования [21-25] с дальнейшим декарбоксилированием α-кетокислоты, то коферментом трансаминазы также является ПФ.

Выше отмечалось, что катаболизм треонина у млекопитающих может протекать как с участием ПФ, так и без участия последнего, однако избыток треонина приводит к значительному ингибированию кинурениназы и тем самым оказывает пеллагрогенное действие.

Но у человека катаболизм треонина требует обязательного участия ПФ, а потому пеллагрогенное действие избытка треонина будет еще более значительным. Нелишним будет добавить, что и кинурениназа, и треонинжегидратаза обе находятся в цитозоле (а трансаминазы еще в митохондриях), что еще больше усиливает их конкуренцию за ПФ.

По этой логике у серина-гомолога треонинапеллагрогенное действие никак не будет меньшим, ибо все 6 путей превращения серина требуют ПФ: внутримолекулярное дезаминирование(как у треонина),переаминирование, декарбоксилирование, взаимопревращение с глицином, превращение в цистеин путем пересульфирования с токсичным гомоцистеином с устранением последнего и превращение в аминоспирт сфингозин, входящий в состав сфинголипидов (третье, четвертое, пятое и шестое в животном организме для треонина отсутствует).

Да, Горяченкова в своем докладе выделила и серин, но он а) является заменимой аминокислотой и будет все равно синтезироваться в организме даже при полном отсутствии его в пище б) его превращения у человека не отличаются от других животных и что справедливо для крысы, справедливо и для человека. Поэтому пеллагрогенное действие избытка треонина у человека должно учитываться при составлении рационов. О суточной потребности человека в треонине я уже писал[25].

1.Горяченкова Е.В. Торможение действия кинурениназы аминокислотами и значение его для патогенеза пеллагры//Доклады Академии Наук СССР. 1951.Т.80.№4.С.643-646.
 2.Малиновский А.В. Особенности метаболизма гистидина у разных видов животных // Генетика и разведение животных. 2023. Т.3. P.103-109. https://doi.org/10.31043/2410-2733-2023-3-103-109
 3. Shibata К., Taniguchi I., Onodera M. Effect of Adding Branched-chain Amino Acids to a Nicotinic Acid-free, Low-protein Diet on the Conversion Ratio of Tryptophan to Nicotinamide in Rats // Biosci. Biotech. Biochem. 1994. Vol. 58, №5. Р. 970-971. https://doi.org/10.1271/bbb.58.970
4. Badawy A. A-B., Lake S.L., Dougherty D.M. Mechanisms of the Pellagragenic Effect of Leucine: Stimulation of Hepatic Tryptophan Oxidation by Administration of Branched-Chain Amino Acids to Healthy Human Volunteers and the Role of Plasma Free Tryptophan and Total Kynurenines // Int. J. Tryptophan Res. 2014.Vol. 4, №7. Р.23-32. doi: 10.4137/IJTR.S18231. eCollection 2014
5. Дэгли С., Никольсон Д. Метаболические пути / Пер. с англ. М.: Мир, 1973.
6. Neuberger A. Glycine formation from L-threonine // Comp. Biochem. 1981. 19A. Р. 257-303.
7. Bird M.I., Nunn P.B. Measurement of L-threonine aldolase activity in rat liver // Biochem. Soc. Trans. 1979. Vol. 7. P. 1274 – 1276. https://doi.org/10.1042/bst0071274
8. Yeung Y.G. Threonine aldolase is not a genuine enzyme in rat liver // Biochem J.1986. Vol. 237. P. 187–190. . https://doi.org/10.1042/bj2370187
9. Pagani R. L-allothreonine and L-threonine aldolase in rat liver // Biochem. Soc. Trans. 1991.Vol. 19, №3.Р. 3465.
10. Darling P. B., Grunov J., Rafii M., Brookes S., Ball R.O., Pencharz P.B. Threonine dehydrogenase is a minor degratative pathway of threonine catabolism in adult humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. Vol.278. P. 877-884. doi: 10.1152/ajpendo.2000.278.5.E877
11. Schirch I.,Gross T. Serine transhydroxymethylase Identification as the threonine and allothreonine aldolases // J.Biol.Chem. 1968. Vol. 243. P.5651-5655.
12.Ogawa H., Gomi T.,Fujioka. M. Serine hydroxymethyltransferase and threonine aldolase are they identical? // The International Journal of Biochemistry and Cell Biology.2000.Vol. 32. P. 289 -301. https://doi.org/10.1016/S1357-2725(99)00113-2
 13. Покровский А. А. Роль биохимии в развитии науки о питании. Mосква: Наука.1974.
14. Watanabe R., Fujimura, S., Kadowaki, M., Ishibashi, T. Effects of dietary threonine levels on the threonine-degrading enzyme activities and tissue threonine related amino acid concentration in rats // Anim. Sci. Technol. (Jpn.).1998. Vol.69. P.108--116.
 15. Housse J.D., Hall B.N.,Brosnan J.T. Threonine metabolism in isolated rat hepatocytes // Am.J. Physiol. Endocrinol.Metab.2002. Vol. 281. Е1300-Е1307. https://doi.org/10.1152/ajpendo.2001.281.6.E1300
 16 .Nagao K., Bannai M., Seki S., Mori M., Takahashi M. Adaptational modification of serine and threonine metabolism in the liver to essential amino acid deficiency in rats // Amino Acids.2009. March. https://doi.org/10.1007/s00726-008-0117-7
17. Zhao X.H., Wen Z.M., Meredith C.N., Matthews D.E., Bier D.M., Young V.R. Threoninekinetics at graded threonine intakes in young men //Am. J. Cln. Nutr. 1986. Vol. 43.P. 795-798. https://doi.org/10.1093/ajcn/43.5.795
18. Edgar A.J. The human L-threonine-3-dehydrogenase gene is an expressed pseudogene // BMC Biochem.2002; Vol.3, №18.Р1-13. https://doi.org/10.1186/1471-2156-3-18
  19. Chuanchin H.,Hao G.,Jiaxu W.,Weiguang L.,Yide M.,Mian W. Regulation of L-threonine dehydrogenase in somatic cell reprogramming // Stem.Cells.2013. Vol.31.P.953-965. https://doi.org/10.1002/stem.1335
  20. Winkle L.J.V.,Gallet V.,Iannaccone P.M. Threonine appears to be essential for proliferation of human as well as mouse embryonic stem cells // Cells and developmental biology. 2014. Vol.2, №18. Р 18. https://doi.org/10.3389/fcell.2014.00018
 21. Idle J. R., Seipel K., Bacher U.,Pabst T.,Beyoglu D. (2R,3S)-Dihydroxybutanoic Acid Synthesis as a Novel Metabolic Function of Mutant Isocitrate Dehydrogenase 1 and 2 in Acute Myeloid Leukemia // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, №1. Р. 2842. doi: 10.3390/cancers12102842.
 22. Малиновский А.В. Открытия японских биохимиков, ломающие традиционные представления о превращении треонина и гистидина в организме человека и значение этих открытий в лечении уремии // Клиническая нефрология. 2021. Т.13, №3. С.54-58. Doi: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.3.00-00
 23. Малиновский А.В. Незаменимые аминокислоты и их α-кето- и гидроксианалоги в диете больных уремией (биохимический аспект) // Клиническая нефрология. 2022. Т. 14, № 1. С. 94–101. DOI: 10.18565/nephrology. 2022.1.94-101 34.
 24. Малиновский А.В Возможность замещения треонина безазотистыми аналогами в диете больных диабетическими нефропатиями: биохимический аспект // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2022. Т.14, №3. С.5-12. DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov108652
 25. Малиновский А. В. Биохимические причины лимитирующего характера треонина и других незаменимых аминокислот и отсутствия этого характера у некоторых млекопитающих и человека // Клиническая патофизиология. 2023. Т.29, №2. С.33-42.